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概要
2017年,国际、国内结核病防治方面日新月异。世界卫生组织(WHO)在俄罗斯莫斯科成功举办了首次“在全球可持续发展时期消除结核病”部长级会议。国务院办公厅发布了《“十三五”全国结核病防治规划》。中华医学会结核病学分会成立八十周年纪念大会在厦门召开。中华医学会结核病学分会换届选举大会在中华医学会召开,选举产生了以李亮教授为主任委员的第十七届委员会。《中国结核病年鉴(2016)》出版发行。2017年国内外结核病预防控制、基础和临床方面的研究也取得了可喜的成就和进展。
一、结核病预防控制
(一)结核病疫情
全球及中国结核病疫情总体呈持续缓慢下降态势。
2017年,WHO发布的结核病全球报告表明,估算2016年全球共有1040万结核病新发病例,平均发病率为140/10万。报告发病数居前三位的国家分别是印度(279万)、印度尼西亚(102万)和中国(89.5万)。与之前全球结核病报告一致,结核病发病的绝对数和人均率均在缓慢下降。2000—2016年全球结核病发病率年递降率为1.4%,2015—2016年下降1.9%。而要实现终止结核策略(End TB Strategy)中减少发病和死亡的目标,需要到2020年发病率年递降速度增加到4%~5%。2016年全球估计新发患者中,结核杆菌/人类免疫缺陷病毒(TB/HIV)双重感染患者和耐多药结核病/利福平耐药结核病(MDR/RR-TB)患者分别为103万和60万例。全年共有130万人因结核病死亡,全球结核病死亡率为17/10万,此外还有37.4万HIV阳性患者因结核病死亡。尽管2000—2016年,全球每年因结核病死亡数下降了24%,死亡率下降了37%,但结核病仍是全球十大死因之一。
WHO发布的结核病全球报告表明,中国2016年估算的发病数为89.5万,占全球的8.6%,占30个高负担国家的9.9%,目前居全球第3位。估算的发病率为64/10万,居高负担国家的第29位,低于全球平均水平(140/10万)。与2000年相比,估算发病率年递降率为3.3%,远超过全球年递降率(1.4%)。估计2016年TB/HIV双重感染患者和MDR/RR患者分别为1.1万和7.3万例。估算中国结核病死亡率为2.8/10万,死亡数为3.9万。
(二)结核病控制策略、措施和成果
2017年是全球迈入2030年可持续发展目标时代、开启终止结核病策略的第二年,WHO最新报告指出,自2000年以来,全球结核病治疗避免了5300万患者的死亡,使结核病死亡率降低了37%。尽管取得了这些成就,但全球结核病负担仍然很重,消除该疾病的进展速度不够快,要达到WHO终止结核病的目标还有很长的路要走。为了实现终止结核病策略的愿景和目标,WHO陆续出台了一系列政策建议和技术指南,包括《2017年全球结核病报告》《药物敏感性肺结核治疗和患者关怀指南—2017年更新版》《WHO政策、指南和建议在29国推行情况调查》《治疗儿童结核的固定剂量复合剂(FDC)的使用建议-2017版》《整合实验室网络、多功能检测工具的使用建议》《实施终止结核病策略的伦理指南》。同时2017年年底WHO组织召开了首届全球部长级会议,旨在通过国家和全球承诺,呼吁各国立即采取行动,联合多部门共同应对结核病,加速执行WHO的《终止结核病战略》。同时各国在结核病患者发现、治疗管理、健康促进和患者支持等方面做了积极的努力和创新性探索,取得了一定经验。
我国政府高度重视结核病防治工作,2017年相继出台了《“十三五”全国结核病防治规划》及《学校结核病防控工作规范(2017版)》,同时发布了关于《肺结核诊断》(WS 288-2017)和《肺结核分类》(WS196-2017)两项强制性卫生行业标准的通告,下发了关于调整肺结核传染病报告分类的通知。部分地区在新型结核病防治服务体系下,在潜伏结核感染、患者发现、治疗管理及相关成本效益分析等方面开展了相关研究,并取得了显著成效。
二、结核病基础研究
(一)分子流行病学
随着培养的推广与分型技术的发展,非结核分枝杆菌的流行也逐渐获得更多的关注。临床快速检测仍然是研究的热点,新型技术的开发、成熟技术的评估及潜在标志物的鉴定均有一定进展。数目可变串联重复序列分型(mycobacterial interspersed repetitive unit-variable number of tandem repeat,MIRU-VNTR)技术是国内应用较广泛的结核分枝杆菌分型技术,用于鉴定相同基因型菌株的传播事件,目前得到了较为广泛的应用。
(二)抗结核新药及药物靶点
抗结核药物及开发方面显示了小分子合成化合物的威力,同时3D打印技术、分子构像技术和药物靶点结构的解析等都在开发联合药物方面也显示了不俗的应用,新的耐药机制研究也取得进展,这都为抗结核药物的研发展现了很好的曙光。对现有药物的作用机制和创新组合用药也开展了研究工作,同时在新的药物靶点的研究中也有新的发现。在中药抗结核机制和临床的应用上有不少进展。
(三)结核病疫苗
目前有12个结核病疫苗正在进行临床试验,其中有3个病毒载体疫苗(Ad5Ag85A,ChAdOx185-MVA85A,TB/TLU-04L)、4个重组亚单位疫苗(H56:IC31,H4:IC31,ID93+GLASE,M72/AS01E)、2个非结核分枝杆菌疫苗(DAR-901,Vaccae)、1个减毒活疫苗(MTBVAC)、1个重组BCG疫苗(VPM1002)、1个结核分枝杆菌提取物疫苗(RUTI)。3个在临床试验Ⅰ期阶段,1个已进入Ⅲ期临床试验阶段,其余正在进行Ⅱ临床试验。此外,结核亚单位疫苗、重组BCG等多种新型结核病疫苗的临床前研究也取得了一定进展,新型佐剂及新的结核疫苗候选抗原蛋白的筛选等研究工作也推动了新型结核病疫苗的研发进程。由我国自主研发的治疗性疫苗微卡正在进行Ⅲ期临床试验阶段,当前仍需加快新型结核病疫苗研发进度,建设标准化的疫苗评价流程,进一步完善疫苗临床前研究评价体系,促进从新型结核病疫苗从研究到临床试验,最终应用到临床的快速转化。
(四)结核分枝杆菌生理生化
结核病的主要致病菌是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, M. tb),由于其自身的复杂性,以及特殊的生理生化特性,可通过多种方式躲避巨噬细胞的杀伤,进而在细胞内存活、增殖。深入研究结核分枝杆菌的生理生化特性,可以更好的理解结核病的发病机制,为结核病新疫苗以及新药的研发奠定坚实的基础。近1年来,国外学者对结核分枝杆菌生理生化的相关研究诸多,并取得不少成果,研究内容主要包括多种抗原可通过不同方式影响结核分枝杆菌的细胞壁,生长代谢;结核分枝杆菌可以通过DosR和毒素-抗毒素系统参与持留感染;此外,其他相关抗原在抵抗宿主抗感染免疫中也发挥重要作用。国内学者通过生物学软件和蛋白的表达纯化技术等对结核分枝杆菌的多种抗原进行了生物学功能分析,此外,在生物膜、毒素-抗毒素系统以及类泛素-蛋白酶体系统等领域也进行了诸多研究。
(五)结核病免疫学
结核分枝杆菌诱导的免疫应答机制及参与因素十分复杂,就涉及的免疫应答类型上主要包括固有免疫应答和适应性免疫应答,这其中又包含了免疫器官、免疫组织、免疫细胞、免疫分子和免疫相关基因的参与,这些因素共同构成了机体抗结核免疫应答的复杂网络,决定了免疫应答的结局,进而影响结核感染、发病、临床表现、治疗结局和预后,以及疫苗免疫后对机体的保护作用。
三、结核病诊断与治疗
(一)结核病诊断方面
1.结核病的细菌学诊断
近1年来,采用传统的细菌学检测方法对结核病的诊断起到了重要作用。涂片镜检查抗酸菌是结核病实验室诊断中历史最悠久的技术之一,改良抗酸染色法较传统方法敏感度大幅度提高,国内研究者对改良抗酸染色法进行了比较和评估。对快速BACTECMGIT 320分枝杆菌检测系统临床应用价值也进行了评估。国内研究者对药敏试验新方法、临床耐药情况、基因型与表型耐药的相关性、交叉耐药等方面做了相应报道。随着免疫层析技术、色谱技术及分子生物学等技术的出现,非结核分枝杆菌的实验室诊断有了较大进展,国内研究者对我国NTM的分离率、菌种分布和药物敏感性等做了报道。
国外学者研究发现,LED荧光显微镜法、TBDx自动数码镜检系统均提高了传统涂片镜检的诊断效率。新型改良罗氏培养基大大提高了敏感度和特异度。快速诊断结核分枝杆菌的药物敏感性对于结核病的防控具有重要价值。由于所用药物敏感性试验的方法不同以及各地区流行菌株不同,世界各地结核分枝杆菌的耐药性报道不一。
2.结核病的影像学诊断
影像学检查是诊断结核病的有效手段之一,也是临床上最常用的检查方法。2017年国内学者研究包括:①CT在结核病诊断中的作用:总结归纳了肺结核活动性及非活动性CT征象。结合影像学特点及临床病史、实验室检查及治疗经过等特点对以肺间质改变为主的肺结核进行诊断及鉴别诊断。CT平扫及增强扫描对肺结核与肺癌中的孤立性肺结节、薄壁空洞的鉴别诊断具有重要临床价值。强调肺结核合并肺癌的发生并总结其影像特点。能谱CT成像为周围型肺癌与结核球的鉴别诊断提供了有价值的参考信息。探讨如何在保证CT图像的质量的前提下降低辐射给儿童带来的伤害。发现中老年患者影像表现更多样,应用CT、MRI检查可以相对准确的诊断老年性肺结核。多层螺旋CT后处理技术可用于支气管结核筛查。细致分析肺结核分枝杆菌肺病与耐多药肺结核CT影像表现的差异性。肺外结核中,CT图像后处理使颈部淋巴结结核分区更准确、解剖结构更清晰,浆膜型肝结核、结节型肝结核及结核性胆管炎的CT及MRI表现有一定的特征性;MSCTE能够清楚地显示肠黏膜轮廓、肠壁及其与周围组织的关系;CT能够将早期脊柱结核病灶骨质破坏情况、病灶所累及椎管、神经根受压程度、椎管狭窄程度、椎间盘破坏程度、脓肿形态与大小以及肉芽组织状况等清晰显示;CT及MRI能精确显示骶髂关节破坏类型、程度、脓肿位置及邻近结构;CT三维重建成像技术对髋关节病变诊断更为精准;鼻咽结核、部分胆囊结核具有一定特征性的CT、MRI表现;MSCT检查特征性影像表现能进一步提高胰腺结核诊断的正确性;肾结核CT与DR静脉肾盂造影相结合可见更好的体现病变形态、部位、比邻关系及功能。②磁共振在结核病诊断中的应用:脑实质结核和脑转移瘤的鉴别诊断可结合病灶大小、MRI强化方式、ADC high值与ADC
10b值;MRI检查诊断结核性脑膜炎阳性率较高;MRI增强扫描对脊柱结核病变受侵范围、结核病变成分的显示及病变活动期判断均有重要价值;3.0TMRI平扫+增强对膝关节滑膜疾病具备较高诊断价值;MRI较CT软组织分辨率高,在脾结核的诊断上优于CT。③PET-CT在结核病诊断中的应用:PET-CT具有灵敏、准确、特异及定位精确等特点,可一目了然地了解全身整体状况,达到早期发现病灶和诊断疾病的目的。18F-FDG PET-CT对肺外结核的诊断价值较高,如对结核性与肿瘤性腹膜弥漫性病变的鉴别诊断以及对胸腰椎体结核的诊断。④艾滋病合并肺结核的影像学诊断:艾滋病病毒感染合并结核病时,症状不典型,部分患者的胸部影像学检查不易判断结果,单项常规筛查方法对确认和排除诊断精度有限,需采用多种临床诊断方法进行反复验证核实。⑤糖尿病合并结核的影像学诊断:糖尿病并发肺结核的影像表现具有多样性,影像表现不典型,空洞及干酪样病变阳性率较高,少有纤维增殖、钙化。⑥结核相关影像检查技术:应用低剂量螺旋CT诊断肺结核可以获得与常规CT扫描相同的诊断结果,并且还能使患者的辐射剂量降低。便携式数字胸部诊断系统速度快、成本低、具有良好的敏感性特异性分数,值得临床推广。⑦影像检查联合实验室检查对结核病的诊断价值的研究:胸部CT结合结核菌素(PPD)试验检查可以准确反映肺结核病变以及征象,能够提高诊断的准确率,临床价值较高,值得推广。
2017年国际学者对结核病的研究主要包括:①CT在结核病诊断中的应用:特征相胸部CT表现有助于鉴别无HIV感染的原发性MDR-TB和药物敏感的肺结核;总结归纳糖尿病肺结核的典型CT特征;总结不同年龄段儿童的肺结核CT典型征象;HRCT是评估免疫受损患者的临床结核感染的影像检查方法,通常是发现结核感染的首要线索;研究分析肺结核与BMI相关性及其原因。肺外结核的CT诊断:回顾分析胸壁病变和结核并发症的影像学表现;发现淋巴结坏死和梳样征在腹部CT鉴别CD和ITB中具有最高的诊断正确率;从肾实质病变、尿路病变及生殖系统病变分析MDCTU图像的特点。肺结核分枝杆菌肺病的CT诊断:回顾性分析猿分枝杆菌肺病最常见的CT特征性表现;研究非结核分枝杆菌(NTM)肺病及肺结核的鉴别诊断。②PET-CT在结核病诊断中的应用:研究利用最大标准摄取值SUV-max鉴别肺癌和肺结核;对比研究PET-CT及PET-MR检查在肺结核诊断的应用;FDG PETCT能早期发现结核病变。③MRI在结核病诊断中的应用:总结归纳脑室内结核的MRI特征;研究发现CT在发现肺结节方面优于MRI,在发现小儿结核相关的肺和纵隔病变中MRI和CT仍然显示较高的一致性;磁共振成像可以清楚地定义TS和BS之间的不同特征,应作为脊柱感染性病变的首选检查方法。
3.结核病的免疫学诊断
近1年来,国内多项研究探讨了γ-干扰素释放试验(IGRA)在潜伏结核感染、活动性肺结核、肺外结核、免疫低下人群结核、非结核分枝杆菌中的诊断及鉴别诊断价值。对IFN-γ、TNF-α、IL-12等生物标记物的研究进一步深入,免疫细胞及细胞因子领域研究的快速发展已成为诊断及鉴别诊断活动性结核,监控结核感染状态,评估治疗及判断预后的有效辅助手段。
2017年,国际学者对γ-干扰素释放试验在HIV感染、儿童、老年等特殊人群的结核病筛查作用及对活动性结核及肺外结核的辅助诊断价值均有了进一步的评价。QFT-Plus等新型IGRA技术的诊断价值也开始被研究者评估。此外,IL-1Ra、IL-6、IP-10、IFN-γ、IL-2、MIP-3α,IL-13,IL-17A,IL-5等新型生物标志物在结核病免疫学诊断中的研究也进一步深化进展。支气管肺泡灌洗液(BAL)和胸膜液等血液标本以外的生物标志物探究也有了很大的进展,其主要在活动性肺结核及肺外结核的诊断及鉴别诊断中发挥作用。
4.结核病的分子生物学诊断
2017年,在结核病的分子生物学诊断领域主要集中在病原菌的分子生物学诊断为主,且主要以检测病原菌DNA为主,包括Xpert MTB/RIF技术(简称Xpert)、环介导等温扩增技术(LAMP)、线性探针技术、荧光定量PCR技术。RNA检测技术如RNA恒温扩增实时荧光检测技术(SAT)也得到了一定的应用。影响较为深远的是,国家卫计委将分子生物学诊断作为结核病确诊的一种重要方法。
WHO推荐使用新的快速诊断检测工具和更短、更便宜的治疗方案,以加快检测和改善耐多药结核病的治疗情况。2017年,国际上对于结核病快速诊断的研究仍集中于Xpert MTB/RIF、环介导恒温扩增技术、熔解曲线技术、基因芯片技术、线性探针技术及测序技术。此外,寻找新的宿主生物标志物也会为结核病快速诊断提供新的靶点。
5.结核病的介入诊断
2017年,中华医学会呼吸病学分会感染学组出版了《肺部感染性疾病支气管肺泡灌洗病原体检测中国专家共识(2017年版)》进一步规范BAL的适应证、禁忌证,以及操作流程、标本处理等,可更好地指导临床,其中也有较多结核相关内容。《诊断性介入肺脏病学快速现场评价临床实施指南》全面介绍了气管镜介入操作中配合使用快速现场评价(ROSE)或可提高阳性率,规范工作流程,对包括结核病在内的多种疾病的诊断或鉴别诊断有较大的提示价值。中华医学会呼吸病学分会2017年发布的《良性中心气道狭窄经支气管镜介入诊治专家共识》介绍了良性中心气道狭窄的常见疾病及分类和诊治。国内学者研究发现,支气管镜BALF行XpertMTB/RIF检测对无痰或者痰菌阴性不典型肺结核的诊断及治疗提供非常有价值的依据,电磁导航支气管镜检查定位系统引导经支气管镜肺活检术对于肺外周病灶诊断具有较大的应用价值,并且具有较高安全性,值得临床推广。此外,支气管内超声引导针吸活检术(EBUS-TBNA)、超声内镜引导下针吸活检术、经皮肺穿刺活检术以及胸(腹)腔镜技术在结核病诊断中的作用均进行了研究,并取得了较好的诊断效果,值得临床借鉴与进一步推广。
2017年,欧洲心血管介入放射学会(CIRSE)在2017年发布了经皮肺穿刺活检指南。详细介绍了术前影像学评估、适应证、禁忌证、患者准备、出血风险及纠正凝血功能障碍、知情、操作期间的用药、体位、消毒、仪器、穿刺针、穿刺步骤、标本处理、术后护理、随访等进行了全面的介绍。总结认为,经皮肺穿刺适用于多种临床条件,安全性高,其技术方法的有效性已被广泛证实,需要根据患者及团队的情况紧密合作,在精准医学时代的个性化条件下,影像引导下的经皮肺穿刺活检将不断改进以满足未来病人的需要。国外研究者发现,超声内镜引导下的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)及超声内镜支气管镜引导下细针抽吸活检(BEUS-FNA)是侵入性操作风险最小、明确成人纵隔淋巴结肿大病因的有效方式,值得临床推广。EBUS-TBNA联合冲洗液TB-PCR检测可以提高胸内结核性淋巴结炎的诊断率。此外,CT引导下经皮肺穿刺活检术(CT-TTNA)及支气管内超声引导下经支气管活检(rEBUS-TBB)均是诊断肺部外周病变的安全有效的方法,同时,肺外组织的细针穿刺细胞学联合PCR检测提高了疾病的诊断率,值得临床借鉴与推广。
6.结核病的病理学诊断
2017年国内最重要的结核病理诊断进展在于形成了“中国结核病病理学诊断专家共识”,进一步明确了结核病病理学分类,结合分子病理学检测新技术提出更为明确的结核病病理学诊断流程及诊断标准。有条件开展分子病理检测的病理科室应按照“结核病病理学诊断专家共识”的指导意见进行结核病及耐药结核病的诊断。此外,在活检病理、特殊类型结核诊断及抗酸染色方法改进方面都有所进展。
目前,国外有越来越多的分子检测技术和试剂盒应用于石蜡包埋标本的结核病诊断中,对提高结核病的诊断准确性及与其他疾病尤其是非结核分枝杆菌病的鉴别诊断有很大帮助。结核病与非结核分枝杆菌病具有极其相似的组织形态学特征,仅靠形态学观察和特殊染色查找抗酸杆菌不能明确诊断,两者的鉴别诊断问题是病理医师面临的新的挑战。HIV与MTB双重感染的诊断和治疗面临着严峻的挑战。HIV合并分枝杆菌感染导致特殊的病理组织学改变也引起了病理学者的关注。
(二)结核病治疗方面
1.抗结核新药新方案
2017年,国内对抗结核新药的研究,主要集中在利奈唑胺、氯法齐明等以及中医药对于肺结核、耐多药肺结核及广泛耐药肺结核单独治疗及辅助治疗的探索;同时,国内专家在原有抗结核药物的组合、疗程及用法进行了诸多新的尝试;均旨在获得更好的抗结核疗效、更短的疗程及更小的副作用。
国际上,抗结核新药的临床研究主要集中在贝达喹啉、氯法齐明、β-内酰胺类等,以及对世界各地的许多植物物种以及海洋生物和真菌的挖掘及提取、研究,取得了一定的成绩;关于药物的替换和重新组合、缩短疗程、改变服用方法等新方案的研究也取得了不少进展;还有一些科学家为结核潜伏感染研究更适合的方案、开发更有效、不良反应较小的药物治疗进行了大量的临床研究。
2.免疫治疗及治疗性疫苗
2017年,国内学者开始将纳米技术用于结核病的免疫治疗、微卡治疗耐多药肺结核的观察性研究,在治疗性疫苗方面具有一定的进步,国内学者成功构建了多种新型的DNA疫苗、BCG加强疫苗、重组BCG疫苗、亚单位疫苗,其中进行了亚单位疫苗进行多种新型抗原表达的构建及动物实验,具有一定的研究特色及独到的见解。
结核病的免疫治疗方面国际上继续深入进行宿主导向治疗(HDT,host directed therapy)的探索,诸如左旋咪唑、维生素D 3的临床研究,将纳米技术应用到结核病的免疫治疗研发中。在治疗性疫苗方面,进行了各种新型的DNA疫苗、亚单位疫苗、BCG加强疫苗及重组BCG疫苗的研究,在开发新型结核分枝杆菌抗原及T细胞抗原表位方面进行了全新的尝试,为今后结核病疫苗的研制提供了许多重要的实验依据。
3.介入治疗
2017年,国内学者在结核病、其他良性气道病变介入治疗方面做了大量临床研究工作,针对气管支气管结核、肺结核及胸膜结核等结核病呼吸内镜介入治疗进行了报道。气道反复回缩型再狭窄的治疗仍是众多学者努力研究的方向,金属支架、硅酮支架相关报道逐渐增多。生物学支架、激光治疗、冷冻活检术为学者所关注,有的也是国内首次报道。更加难能可贵的是,中华医学会呼吸病学分会组织相关专家颁布了《良性中心气道狭窄经支气管镜介入诊治专家共识》,为国内良性中心气道狭窄提供了更加详尽的指导。
在全身抗结核化学治疗基础上,针对气管支气管结核的不同类型采用不同介入治疗措施,2017年国外文献集中在结核性等原因引起的中心气道狭窄的介入治疗,其中包括气道软化塌陷型狭。气道瘘、肺结核也是介入治疗涉及的疾病。
4.外科治疗
近1年来,国内结核病外科治疗方面取得了较大进展。在肺结核、胸膜结核、脊柱结核、淋巴结结核、结核性脑膜炎、喉结核、胰腺结核等的治疗方面外科手术发挥着重要作用,提高了治疗效果和生命质量,减少了患者的痛苦。在肺结核和肺外结核手术适应证和手术方式方面也进行了广泛而又深入的探讨,为进一步修订结核病外科治疗相关专家共识提供了重要依据。
国际上结核病外科手术在肺结核尤其耐多药结核病和广泛耐药结核病均获得了良好的治疗效果。有研究报告,肺移植术也可以用于结核性毁损肺患者,冲破了传统观念的禁锢。在脊柱结核及关节结核、腹腔结核等方面外科治疗也显示了一定的优越性。
5.耐药结核病治疗
近1年来,我国耐药结核病治疗方面取得了一定的进展。研究发现,口服利奈唑胺治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病临床疗效显著,配合减量及支持治疗后,不良反应可控,值得临床推广。氯法齐明联合方案治疗耐多药结核病也具有良好的疗效及安全性。外科手术是治疗耐多药肺结核的有效方法。中医药在耐药结核病治疗方面也有一定的作用。
国际上对耐药结核病治疗的研究较为活跃。对贝达喹啉治疗MDR-TB的研究发现,标准治疗时间组及延长治疗时间组之间的转归和不良反应差异无统计学意义,说明贝达喹啉延长治疗时间耐受性较好。对氟喹诺酮类治疗MDR-TB患者的研究发现使用高代氟喹诺酮类治疗较使用低代氟喹诺酮类或不使用氟喹诺酮类药物相比,可以显著降低了死亡率。尽管在接受氯法齐明治疗的患者和吡嗪酰胺治疗的患者中,成功率是相似的,使用含氯法齐明治疗的患者失败率较低。
6.特殊人群结核病治疗
人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染是结核分枝杆菌感染并最终导致结核病最重要的危险因素之一,而结核病(tuberculosis,TB)是HIV感染者常见的机会性感染之一。近1年来,结核病合并HIV双重感染的治疗取得了较大进展。HIV患者的预防性抗结核治疗、抗结核治疗(ATT)和抗反转录病毒治疗(ART)等均进行了研究。在治疗过程中应注意药物不良反应以及结核病相关免疫重建炎症综合征(TB-IRIS)。
随着老年结核病发病率的不断上升,目前结核病为老年人的常见疾病。在治疗上一线抗结核药物在老年结核病的治疗上仍占有重要地位,而含有利福喷丁的方案及阿莫西林克拉维酸钾的方案亦在研究中;老年耐药肺结核采用标准化疗方案疗效尚可,但不良反应高于青中年组而部分被迫调整方案;声动力靶位药物传输联合全身化疗好转率及治愈率均明显高于单纯药物化疗组。对于结核性脓胸的手术治疗有文献表明改良手术组患者的治疗有效率明显高于传统手术组。营养不良、糖尿病、空洞肺野数、治疗前糖化血红蛋白等是影响预后的重要因素。而肺结核针对性护理水平同样对患者的预后产生重大影响。药物的监测根据血药浓度指导个体化给药剂量、以遗传药理学为基础的个体化给药方法可减少药物不良反应的发生率并且提高抗结核治疗的成功率。
国内学者针对儿童静止期脊柱结核性后凸(侧后凸)畸形采用一期后路截骨矫形及内固定具有明显疗效,安全性较高,值得在临床上推广应用。环状异体骨移植是治疗青少年由脊柱结核导致的脊柱后凸的有效方法。最新版《氟喹诺酮抗菌药物在儿童应用中的专家共识》中介绍了氟喹诺酮类药物在儿童的药代动力学特点及安全性问题,为儿童使用氟喹诺酮类药物提供参考。国外学者研究显示,异烟肼预防治疗可以降低HIV阳性的未接受抗反转录病毒治疗的患儿罹患活动性结核病及死亡的风险。最适合儿童的固定计量复合剂包括15%的利福平,36%的异烟肼和16%的吡嗪酰胺。在儿科患者中使用德拉马尼和贝达喹啉需要更多的证据。建议常规使用治疗药物血药浓度监测来预防儿童结核病治疗失败。结核病/艾滋病毒双重感染的儿童需要更高剂量的利福平和吡嗪酰胺,而乙胺丁醇的剂量需要进一步研究。与成人相比,儿童患耐多药结核病的治疗结果较好。无异烟肼耐药依据或异烟肼耐药情况不确定,在儿童耐多药结核病治疗方案中应该加入异烟肼。Smith-Petersen截骨术联合前路清创术和同种异体支架骨移植术是一种安全且简单的治疗方法,可以达到矫正脊柱结核造成的脊柱畸形,恢复神经功能和稳定椎体前柱重建的目的。
抗结核药物引起药物性肝损伤的高危因素:高龄、女性、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良,其中慢性肝炎病毒感染在我国尤为突出,对合并乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的结核病患者,在积极抗病毒治疗的同时,根据患者的基础肝脏情况酌情调整抗结核治疗方案,能有效降低药物性肝损伤的发病率,提高抗结核治疗效果。对合并尿毒症的结核病患者,需根据不同药物的代谢特点选择合适的给药剂量和给药时间,保证治疗效果,减少不良反应。国外学者研究发现,对于出现肝功能衰竭的患者,肝移植是可行的;肝功能恢复后,如果患者不存在药物性肝损伤高危因素,不建议加用氟喹诺酮类药物抗结核治疗。
全球糖尿病患者急剧增加,加大了结核病的治疗难度。糖尿病患者患活动性肺结核的几率更大。两病并存时,耐药率,治疗失败率,复发率更高,因此对肺结核患者包括耐药结核病患者进行常规糖尿病筛查及对糖尿病或肺结核密接糖尿病患者筛查肺结核是非常必要的。同时根据血药浓度来调整主要抗结核药物的剂量及有效控制血糖有助于提高疗效与生活质量。
风湿性疾病为自身免疫性疾病,患者本身免疫系统常存在功能紊乱或低下,且激素及免疫抑制剂的应用会降低患者的免疫力,易合并结核菌感染。因此,加强风湿性疾病合并结核感染的筛查和处理,有利于减少风湿性疾病合并结核病的发生率,提高治愈率。国际上,主要在感染风险筛查和预防性治疗方面进行了相关研究,提出了风险筛查潜伏结核感染(LTBI)的相关人群、方法和预防性治疗等方面的建议,为风湿性疾病合并结核病诊治提供了重要的临床依据。
综上所述,2017年,国内外结核病控制、基础和临床诊治方面取得了较多突破性进展。WHO出版并更新了一系列相关指南,为全球结核病的控制工作提供了全面的指导和帮助。在分子流行病学、抗结核新药及药物靶点、结核病疫苗、结核分枝杆菌生理生化、结核病免疫学等基础研究方面也取得了不少的进展。无论在结核病的细菌学诊断、影像学诊断、免疫学诊断、分子生物学诊断,还是在介入学诊断、病理学诊断等方面,不少新技术和新方法得到了推广与应用。在结核病临床治疗方面,抗结核新药新方案、免疫治疗及治疗性疫苗、介入治疗、外科治疗、耐药结核病治疗、特殊人群结核病的治疗等方面的研究进一步深入,不少方法在临床得到了较为广泛的应用,提高了结核病和耐药结核病的治疗成功率,降低了结核病的死亡率。
(唐神结 李亮 杜建 刘宇红)