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第三节 遗传方式与遗传性疾病
59.为什么人类的基因存在等位基因现象
答：同源染色体的相同位置，控制着相对性状的一对基因称为等位基因（allele）。若一个座位上的基因以两个以上的状态存在，称为复等位基因。若成对的等位基因中两个成员完全相同，则该个体对此性状来说是纯合子；若两个等位基因各不相同，则该个体对该性状来说是杂合子。人类是二倍体生物，每对染色体的一份是父本等位基因（来自父亲），另外一份是母本等位基因（来自母亲）。因此，人类的基因存在等位基因现象。
60.为什么杂合子间产生的后代会出现性状的分离
答：性状（traits）是指可遗传的生物体形态结构、生理和行为等所有特征的总和，在孟德尔以后的遗传学中将作为表型显示的各种遗传性质称为性状。任何生物都有许多性状，如豌豆种子的颜色和形状、人的肤色和血型、植物的抗病性等。性状分离（segregation of character）是指将具有一对相对性状的纯合子亲本杂交，F1全部个体都表现出显性性状，F1自交，F2个体大部分表现出显性性状，小部分表现隐性性状的现象。杂合子是指同一位点的两个等位基因分别控制着相对性状的基因型个体，两个杂合子所产生的后代会具有不同的基因型组合，因此会出现性状分离。
61.为什么遵循孟德尔分离律的遗传性疾病需要符合一定的条件
答：生物的体细胞中，控制同一性状的基因（等位基因）成对存在，不相融合；形成配子时，等位基因发生分离，分别进入不同的配子中，随配子遗传给后代，这种现象称为孟德尔分离律。分离律在生物界具有普遍性，从本质上阐明了遗传变异的机制，证明了基因在体内是独立存在的，首次提出了基因和性状的关系。在医学研究中，可以利用分离律对单基因疾病的基因型、遗传方式和临床诊断作出科学的推断。但是，符合这个规律的疾病需要满足如下条件：①致病基因必须在细胞核内的DNA中；②该疾病必须是单基因疾病。
62.为什么自由组合律需要一定的适用条件
答：自由组合律指生物在生殖细胞形成过程中，具有两对以上相对性状的亲本杂交，子一代产生配子时，在等位基因分离的同时，非同源染色体上的基因表现为自由组合。其实质是非等位基因自由组合，即一对同源染色体上的等位基因与另一对同源染色体上的等位基因的分离或组合是彼此间互不干扰的，各自独立地分配到配子中。自由组合律在孟德尔分离律的基础上，进一步揭示了多对基因间自由组合的关系。但满足这个规律需要一定的适用条件：①有性生殖生物的性状遗传；②真核生物的性状遗传；③细胞核遗传；④两对或两对性状遗传；⑤控制两对或两对以上性状的等位基因位于不同对的同源染色体上。
63.为什么基因的连锁和交换律与基因的自由组合律不矛盾
答：生殖细胞形成过程中，位于同一染色体上的基因连锁在一起，作为一个单位进行传递，称为连锁律。在生殖细胞形成时，一对同源染色体上的不同对等位基因间可以发生交换，称为交换律。连锁律和交换律与自由组合律并不矛盾，它们在不同情况下发生：位于非同源染色体上的两对或多对基因，按自由组合律向后代传递，而位于同源染色体上的两对或多对基因，则是按连锁和交换律向后代传递。因此，基因的连锁律和交换律与基因的自由组合律是统一的，并不矛盾。
64.为什么会存在哈迪-温伯格平衡
答：哈迪-温伯格（Hardy-Weinberg）定律也称为 “遗传平衡定律”。1908年，英国数学家戈弗雷.哈罗德.哈迪最早发现并证明了这一定律；1909年，德国医生威廉.温伯格也独立证明此定律。当一个种群符合种群大小无限大、随机交配、没有突变、没有自然选择、没有遗传漂变等条件时，该种群基因组一个位点上的基因型频率和基因频率都会代代保持不变，处于遗传平衡状态，这一状态称为哈迪-温伯格平衡。虽然实际应用中，符合这些理想情况的群体是不存在的，但是一般情况下我们调查的群体不可能大到足以显示出这些影响因素，各种影响因素可以相互抵消。
65.为什么与多基因遗传性疾病相比，单基因遗传性疾病的发病率都很低
答：单基因遗传性疾病只受一对等位基因控制，基因型与表型的对应关系较为简单。表型上看单基因遗传性疾病相对单一，有时患病的个体病情较为严重，容易死亡，导致致病基因型数量减少。从致病变异来看单基因遗传性疾病常常由稀有变异导致，在人群中的分布率低，整体发病率就低。多基因遗传性疾病则与多个遗传位点有关，出现基因突变的概率较高。多基因遗传性疾病的表现轻重不一，相关基因变异携带人群基数较大，且基因变异具有累加效应，易受到环境因素的影响。因此，虽然多基因遗传性疾病的病种不多，但其多为常见病和多发病，发生率远远高于单基因遗传性疾病。
66.为什么临床遗传研究中先证者的信息极为重要
答：在对某个疾病或遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被确诊的人被称为先证者（proband）。通常情况下，每一个家系中有一个人是先证者；但是在检查地区内所有人员的时候，其中的患者都是先证者。谱系图上通常用箭头图形来表示先证者。在疾病的临床遗传研究中，先证者的疾病表现最先需要与基因型对应，是整个家系分析的线索。通过家系成员与先证者亲缘关系的分析，可以得出所研究疾病的遗传模式，基因型与疾病表型的关联等信息。因此，获得先证者详细的临床资料及遗传信息是家系研究的关键。
67.为什么会发生常染色体显性遗传性疾病
答：控制一种遗传性状的等位基因位于常染色体上，这种基因控制的性状是显性的，即只要有一个致病基因存在缺陷就可以发病，这种遗传方式称为常染色体显性遗传。人类疾病中的多指、软骨发育不全、先天性白内障等数百种遗传性疾病都是由常染色体上显性致病基因所控制。常染色体显性遗传性疾病有以下几个规律：①受累者父母中有一方受累；②受累者与未受累者所生的孩子中，受累和非受累的平均数相等；父母中有一方受累而本人不受累时，其子孙也不会受累；③男女受累的机会相等；④受累者子女中出现病症的概率为50%。
68.为什么会发生常染色体隐性遗传性疾病
答：常染色体隐性遗传性疾病致病基因位于常染色体上，基因控制的性状是隐性的，即只有等位基因处于纯合子时才显示病状。其特点是：①患者是致病基因的纯合体，其父母不一定发病，但都是致病基因的携带者（杂合体）；②患者的兄弟姐妹中，约有1/4的人患病，男女患病的机会均等；③家族中不出现连续几代遗传，患者的双亲、远祖及旁系亲属中一般无相同性状的患者；④近亲结婚时，子代的发病率明显升高。
69.为什么X染色体连锁隐性遗传性疾病患者大多为男性
答：X染色体连锁隐性遗传性疾病患者大多数为男性是由于男性只有一条X染色体，称为半合子。男性只要唯一的X染色体上带有一个隐性致病基因便可导致疾病的发生；而女性拥有两条X染色体，需要致病基因突变的纯合子才能发病。X染色体连锁隐性遗传性疾病的特征如下：①人群中男性患者远多于女性；②双亲正常时，儿子可能发病，说明母亲是携带者，女儿可能是携带者；③如果家系中有女性患者，则父亲很可能是患者，母亲则是携带者或患者；④突变基因从不由父亲直接传给儿子。
70.为什么有些常染色体遗传性疾病会有性别差异
答：遗传性疾病的致病基因位于常染色体上，但是由于性别的限制（多属于性别差异决定的生理结构或性激素分泌方面的差异和限制），只在一种性别中得以表现，而在另一性别中完全不能表现，且这些基因都可以向后代传递的遗传方式称为限性遗传。例如宫颈癌和前列腺癌都与遗传有关，前者只存在于女性中，后者只在男性中发病。但是它们的遗传并不是性染色体上的基因决定的，而是由位于常染色体上的基因控制，尽管表现出来的症状有性别差异，但是遗传却与双亲有关。
71.为什么多基因遗传性疾病与单基因遗传性疾病存在差别
答：单基因遗传性疾病是指只受一对等位基因控制的遗传性疾病，常见的有红绿色盲、血友病、白化病等，其遗传方式及再发风险符合孟德尔规律。多基因遗传性疾病是受多对非等位基因控制的遗传性疾病。多基因遗传性疾病存在超亲遗传，即双亲不是极端类型时，子女可分离出高于高亲值或低于低亲值的类型。许多常见的成人疾病（如高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、关节炎等）都属于多基因遗传性疾病。与单基因遗传性疾病相比，多基因遗传性疾病的病因往往不只是由遗传因素决定，多是遗传因素与环境因素共同起作用。
72.为什么线粒体遗传性疾病有两种遗传方式
答：线粒体是与能量代谢密切相关的细胞器，细胞的成活及死亡均与线粒体的功能密切相关。线粒体遗传性疾病指因遗传基因缺损引起线粒体代谢酶的缺陷，导致ATP合成障碍、能量来源不足而出现的一组多系统疾病。由于线粒体基因组只控制线粒体中一部分蛋白质的合成，而大多数蛋白质的合成由细胞核DNA控制，符合孟德尔遗传规律，因此线粒体疾病遗传方式包括母系遗传和孟德尔遗传。母系遗传中，卵子和精子细胞核的结合是对等的，但细胞质的结合是远远不对等的；在绝大多数情况下，突变的线粒体DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代。
73.为什么基因具有多效性
答：基因的多效性（gene pleiotropy）是指一个基因可以决定或影响多个性状。产生基因多效性的原因在于生物个体发育过程都是相互联系、相互依赖的。一个基因的改变可能直接影响到其他过程的正常进行，进而引起其他性状的相应改变，在人类中一个显著的疾病例子是苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）。PKU是一种常染色体隐性遗传性疾病，主要由于体内苯丙氨酸羟化成酪氨酸的代谢途径产生问题而引起的先天性代谢异常疾病。造成苯丙氨酸代谢途径异常的致病基因，同时也使患者毛发色素减少、皮肤苍白且有智能障碍等症状。
74.为什么基因型频率不等于等位基因频率
答：等位基因频率是一个群体中某一等位基因在该基因座上可能出现的等位基因总数中的比例，用于显示一个种群中基因的多样性或者基因库的丰富程度，定义如下：如果①一个染色体中存在特定基因座；②该基因座上有一个基因；③一个种群中的每个个体的体细胞都有n个该特定基因座；④该基因有等位基因或变种，那么等位基因频率为该等位基因在这个种群中特定基因座中占的百分比。而基因型频率指的是群体中某一基因型的个体占群体总个体数的比例。哈迪-温伯格定律预测在特定条件下得知等位基因频率时可以计算基因型频率。
75.为什么群体中低频率的等位基因有时可以直接变成高频率等位基因
答：当一个种群中的生物个体数量较少时，下一代个体容易出现与上一代不同的等位基因频率。一个等位基因可能因此在这个种群中消失，而群体中低频率等位基因可能直接变成高频率等位基因，这种现象叫遗传漂变（genetic drift）。一般来说，种群中个体数目越小，基因就越容易发生遗传漂变。这种波动变化会导致某些等位基因的消失以及另一些等位基因的固定，从而改变了群体的遗传结构。遗传漂变与自然选择、基因突变、近亲繁殖等都是影响等位基因频率的重要因素。
76.为什么近亲婚配使得后代患遗传性疾病的概率增大
答：在随机婚配中，常染色体隐性遗传性疾病的发病率与突变的致病基因在该群体中的频率密切相关。与随机婚配的群体相比，在近亲婚配的群体中，由于近亲个体之间继承的关系，可能从共同祖先遗传到相同的突变基因，造成突变的致病基因频率显著高于随机婚配群体，因此常染色体隐性遗传性疾病的发病率明显升高。所以，近亲结婚造成不良后果是有科学依据的，我国婚姻法规定，直系血亲和三代以内的旁系血亲禁止婚配。随着文化生活水平的日益提高，人们对禁止近亲结婚的认识日益深入，目前已被绝大多数人所接受。
77.为什么可以通过调查先证者亲属的患病率计算出遗传度
答：多基因遗传性疾病的致病因素包括遗传因素和环境因素。在研究一种疾病的遗传机制时，需要根据遗传因素在其致病机制中所占的比重来制订相应的研究策略，这时遗传因素作用的大小可以通过遗传度进行评价。当一种疾病完全受环境影响时，遗传度为0；完全由遗传因素决定时，遗传度为100。遗传度最容易根据家系标本的患病情况推测，目前已有相应的遗传度数学模型得到了建立：根据先证者亲属的患病率与遗传度建立了Falconer公式，h=b/r（h为遗传度；b为亲属易患性对先证者易患性的回归系数；r为亲属系数）。亲属患病率越高，遗传度越大，所以可通过调查先证者亲属患病率和一般人群的患病率，计算出遗传度。
78.为什么单基因遗传性疾病有外显率
答：单基因遗传性疾病是指由一对等位基因单独控制遗传性状的遗传性疾病。因其遵循孟德尔遗传定律，又被称为孟德尔遗传性疾病。根据致病等位基因位于的染色体及基因的 “显性”、“隐性”，又分为常染色体显性、常染色体隐性、X连锁显性、X连锁隐性及Y连锁遗传。然而，并不是所有的单基因显性遗传均表现出临床表型，单基因遗传性疾病在特定的群体及环境中表现出一定表型的比例称为外显率，表现为疾病发生的早晚及病情的轻重，主要与疾病种类及致病机制有关。
79.为什么显性遗传性疾病常以 “垂直传递方式”出现
答：亲子之间以及子代个体之间性状存在相似性，表明性状可以从亲代传递给子代，这种现象称为遗传。显性遗传性疾病是控制一种疾病的等位基因呈显性，即只要携带该等位基因突变便表现出临床症状。因此，根据孟德尔遗传定律，一个个体的一对同源染色体分别遗传自父本及母本，若父本或母本有一个是患者，则为致病等位基因的携带者，遗传给子代的概率为1/2。因此，显性遗传性疾病通常连续几代都有患者，疾病呈连续方式传递。
80.为什么单基因遗传性疾病呈现多峰性特征而多基因遗传性疾病往往表现为单峰性特征
答：单基因遗传的基因型和表型之间存在直接的因果关系，或为疾病表型或为杂合表型或为正常表型，可以将单基因遗传性疾病理解为质量性状。因此，单基因遗传性疾病在群体中的分布往往不连续，可以明显分为几个群体，表现为多峰性特征。多基因遗传性疾病是由多对等位基因共同控制，每对等位基因对疾病表型的作用是微效的，即多基因遗传性疾病是多对微效基因累加作用的结果，不同个体间的差异只是量的变异，且差异较小，可以将多基因遗传性疾病理解为数量性状。因此，多基因遗传性疾病在群体中的分布呈连续的单峰，波峰处为平均值平均性状。
81.为什么分析单基因遗传性疾病时需要具体病例具体分析
答：单基因遗传性疾病是指受一对等位基因控制的遗传性疾病，相对于多基因遗传性疾病其病因较易确定。然而，由于疾病表型不仅与基因型有关，还需考虑到：①某一基因决定的相应性状和疾病表型在个体中的表现程度（表现度）；②某一杂合显性基因或纯合隐性基因在一个群体中产生相应表现型的比例（外显率）；③一对等位基因彼此间无显性和隐性的区别，在杂合状态下都能表达（共显性）；④杂合子个体生命早期致病基因不表达或虽表达但不足引起明显临床表现，只有到一定年龄才会有相应表型（延迟显性）等情况。因此，分析单基因遗传性疾病时也需要注意这些问题，具体病例具体分析。
（王波 傅启华）