【摘要】 心血管疾病是糖尿病患者致死和致残的主要原因，而糖尿病又加速了动脉粥样硬化发生发展的过程。然而，与之相关的一些机制并未受到重视，现有的治疗策略中更多的是强调如何用药物控制好血糖。研究表明，未合并糖尿病的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病，atherosclerotic cardiovascular disease）患者经过调脂、降压、控制多重危险因素等处理后，其心血管复杂并发症以及心血管不良事件的发生率已经明显降低，而合并有糖尿病的患者其治疗效果却不尽如人意。本文就合并糖尿病的心血管病患者的病理生理、临床特点以及治疗对策进行探讨，以加深临床工作者对合并糖尿病的ASCVD的认识。

【关键词】 动脉粥样硬化性心血管疾病糖尿病临床对策

减轻糖尿病患者ASCVD负担是当前非常重要的临床课题，尤为重要的是应该减少因ASCVD所致的过早死亡，从而改善患者生活质量、减轻疾病带来的经济负担。动脉粥样硬化性心脏病是糖尿病患者致死和致残的主要原因，在2型糖尿病患者中的发病时间约为14.6年，此外，约三分之二的糖尿病患者死于心血管疾病，大约40%死于缺血性心脏病，15%死于其他类型的心脏病，尤其是充血性心力衰竭，另有10%死于卒中 ^［1］。与未伴有ASCVD的糖尿病患者相比，合并糖尿病的ASCVD患者，其发病年龄相对年轻且更容易出现高血糖负荷，肾脏的并发症也更多。目前全球大约有3.82亿糖尿病患者，至2035年，这一数字可能增加至5.92亿，据此，ASCVD对全球糖尿病患者的影响可以预估 ^［2-5］。

糖尿病患者发生冠心病及外周血管疾病的比率高，关于这一点，在一个世纪以前就有了初步的认识和了解，但是是否积极控制血糖就能降低心血管事件发生率无明确结论。1979年发表的Framinghan心脏研究表明，任何年龄组的糖尿病患者，其心血管疾病的发生率均高于未患糖尿病的患者，且女性的致死率和致残率高于男性对照组 ^［6］。糖尿病患者ASCVD风险增加不能完全归因于传统的危险因素，糖尿病与其他危险因素表现出协同的效应，而并不仅仅是附加的危险因素。随后的一些研究更加有力地证实了在糖尿病的不同人群中ASCVD的高危程度，因此糖尿病也被称为冠心病等危症。研究表明，无心肌梗死的糖尿病患者发生心肌梗死的风险很高，其风险类似于无糖尿病但有心肌梗死病史的患者 ^［7-8］。

多种细胞和分子病理生理因素参与了ASCVD的形成，被称为促进动脉粥样硬化发生发展的“完美风暴”。研究表明，2型糖尿病患者的动脉粥样硬化斑块负荷更重、粥样斑块体积更大，病变的冠状动脉管腔直径更小 ^［9-10］。糖尿病或糖尿病前期即存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗使得胰岛素信号通路受阻，高胰岛素血症和高血糖导致一系列病理生理改变如游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）升高、糖基化产物（advances glycation end product，AGE）的生成增加、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活、氧化应激及线粒体功能紊乱、表观遗传修饰异常等，这些异常改变使得内皮功能受损并激活血管平滑肌细胞、内皮细胞以及单核细胞的炎症反应。糖尿病患者的ox-LDL在血液中的浓度高，并沉积在内皮下，循环中的白细胞附壁并通过内皮壁迁徙到血管平滑肌的内中膜下，单核巨噬细胞吞噬脂质变成泡沫细胞，产生大量的蛋白酶和炎症介质如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）以及各种白介素 ^［11］。应激反应则包括炎症复合物的形成、内质网的应激致巨噬细胞增殖炎症反应激活、巨噬细胞和平滑肌细胞的迁徙、增生、分化等。针对这些损伤，平滑肌细胞分泌胶原物质形成纤维帽，使得动脉粥样硬化斑块变得相对稳定，但是这种斑块的内向生长会使得血管的管腔狭窄变得更为严重。动脉粥样硬化进展到一定时期时，纤维帽会逐渐变薄，巨噬细胞逐渐凋亡，粥样斑块会变得脆弱、易受损。当富含脂质的巨噬细胞的进一步受损时，血管炎症反应加剧、血小板聚集，不稳定的粥样斑块纤维帽因为血小板聚集形成血栓，导致粥样斑块体积增大、破裂、斑块内出血等，最终发生心血管事件 ^［12-13］。

无症状的高血糖患者，如空腹血糖≥126mg/dl（7.0mmol/L）、口服75g葡萄糖后两小时血糖≥200mg/dl（11.1mmol/L），糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）≥6.5%（48mmol/mol），或随机血糖≥200mg/dl（11.1mmol/L）即可确诊糖尿病。糖尿病的发病与遗传相关，尽管1型和2型糖尿病有不同的遗传和病理机制，但是这两种不同类型的糖尿病都能加剧ASCVD的发生与发展。大量的流行病学证据证实，高血糖与心血管危险密切相关，HbA1c增加1%则心血管事件增加11%～16% ^{［14，15］}。

糖尿病患者血糖每增加18mg/dl（1mmol/L），则ASCVD风险增加12% ^［16］。高血糖能直接损伤内皮功能，即使无血脂异常，高血糖也能促进粥样斑块的形成，并使得斑块负荷加重，高脂和高糖饮食能促进主动脉以及冠脉血管粥样斑块的形成、加剧并易致斑块破裂出血。血糖急剧升高时，会增加内皮细胞白介素的黏附，部分促进氧化应激和炎症反应 ^［17］。

此外，胰岛素与高血压、高脂血症及葡萄糖耐量异常密切相关，能促进ASCVD的发生与发展，多点阻断内皮细胞、血管平滑肌细胞以及巨噬细胞中的胰岛素信号通路，加速动脉粥样硬化的过程 ^［18］。临床上，糖尿病和血脂异常几乎是伴随出现的，血脂异常能影响60%～70%的2型糖尿病，高血糖又促进了糖尿病患者动脉粥样硬化的发生和发展。糖尿病患者的LDL-C比非糖尿病患者的LDL-C更能促进动脉粥样硬化的发生，即使患者的LDL-C水平并未增高。糖尿病患者也常常伴有高甘油三酯和低HDL-C，在胰岛素抵抗状态下，高甘油三酯血症可能是游离脂肪酸水平升高和载脂蛋白-B降解减少所致 ^［19-21］，而游离脂肪酸升高也可能参与到晚期心律失常和诱导血栓形成 ^［22］。

临床上也观察到，糖尿病患者更容易形成血栓，而且糖尿病患者体内的纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）抗原、VWF-抗原和纤维蛋白原浓度升高，而血糖控制不良则加剧了这一现象。高凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ浓度和低抗凝剂（如蛋白C）浓度也与血糖水平有关。这些可能与糖尿病的动脉粥样硬化血栓形成密切相关 ^［23］。

现有的临床试验表明，调脂、降压、使用阿司匹林、改善生活方式、降低血糖能减少糖尿病患者心血管事件的发生。 HMG-Co-A还原酶抑制剂（statins）能降低糖尿病患者ASCVD事件发生率，其中某些益处可能归因于他汀类药物的降脂、抗炎作用。ACC/AHA指南建议根据降低ASCVD风险的益处与潜在的副作用以及与其他药物的相互作用和患者偏好，对他汀类药物进行个性化治疗 ^［23］（表1）。

许多降低血糖的新方法正在研发中，这些药物可能为糖尿病以及糖尿病心血管病变患者提供双重获益。此外，研发用于降低心血管风险的药物也能降低血糖。近期一系列的心血管临床试验将提供那些已确诊心脏病患者或心血管高危人群中使用糖尿病药物的心血管事件发生率等安全性相关的信息，这些试验有助于更好地了解降糖药物对糖尿病心脏病变的影响。

糖尿病合并ASCVD的长期治疗非常具有挑战性，积极管理心血管危险因素，特别是降低LDL-C、积极控制血压以及血糖，可以显著改善心血管终点事件。新型降糖药物与新型降脂药物如PCSK9抑制剂等的心血管获益程度还需要更多循证医学的证据来证实。未来在这一领域的探讨仍然值得更多地关注。

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