一直认为，急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是由冠状动脉粥样硬化斑块破裂导致血栓形成所致，而炎症引起胶原结构减弱导致的薄帽状纤维粥样瘤破裂是导致斑块不稳定的机制。基于这种认识，目前临床上仍然根据心电图上有否ST段抬高对ACS 患者进行分类治疗。然而，大量的研究显示，大约半数ACS患者炎症标志物C-反应蛋白在正常水平。在斑块破裂的ACS患者中，三分之二的患者在纤维帽破裂区域有炎性细胞浸润，但是三分之一的患者则没有，并且C-反应蛋白水平较低；斑块侵蚀与平均31%的ACS发生有关；20%的ACS没有明显的冠状动脉血栓形成。显然，目前有关ACS的临床实践远远落后于对ACS病理生物学研究的认识，因此认识这些新的病理生物学机制，具有重要的临床意义。

1994年，van der Wal等报告20例死于急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者的病理学结果。12例患者有斑块破裂的特征，另外8例患者有浅表侵蚀而无破裂。随后的一个50例冠心病猝死患者的系列同样显示斑块侵蚀率为44%和斑块破裂率为56%。单中心连续检查近300例AMI患者的病理学标本的研究发现，几乎所有患者（98%）发生了急性血栓，25%的患者为斑块侵蚀（女性占37.4%，男性为18.5%），梗死和血栓位置或分布没有显著差异。

目前认为，ACS的发生主要有斑块侵蚀、斑块破裂和血栓斑块3种机制，这些机制在一些患者可能重叠和共存。斑块破裂传统上被认为是ACS的主要机制，通常与局部炎症和全身炎症有关，某些情况下粥样斑块破裂没有大量内膜下巨噬细胞，并且不展现全身高炎症水平。斑块破裂通常引起富含纤维蛋白的红血栓形成。斑块侵蚀往往引发非ST段抬高心肌梗死，血栓内膜覆盖的内膜侵蚀通常表现出富含白色血小板结构的特征。血管痉挛也可导致ACS，长期以来认为只是发生在心外膜冠状动脉，但实际上也影响冠状动脉微循环。

斑块破裂可以分为伴全身炎症性斑块破裂和不伴全身炎症性的斑块破裂，两者机制不同，临床治疗的靶点也不同。

炎症机制是纤维帽易碎性和脂质核致血栓性的关键调节因子。巨噬细胞可能为斑块纤维帽破裂铺平了道路：这些细胞被激活时，会产生降解动脉外基质的酶。这些酶包括基质金属蛋白酶和某些组织蛋白酶。多个机制调控这些基质降解蛋白酶：酶原前体的转录、翻译和激活，以及与内源性抑制剂如基质金属蛋白酶组织抑制物或半胱氨酸蛋白酶抑制剂的平衡。因此，活化的蛋白酶或其相应的抑制剂水平的降低，可以增强斑块细胞外基质的分解。

适应性免疫也可以改变冠状动脉斑块的不稳定性。ACS患者的炎性CD4 ⁺T细胞数量增加，其特征是CD28的细胞表面低表达，这是一种关键性的共刺激分子，用于确定T细胞识别抗原的预后。ACS也严重干扰了2个其他循环T细胞亚群的数量：17型辅助性T细胞和CD4 ⁺CD25 ⁺调节性T细胞（T _reg）。白介素（IL）-17在动脉粥样硬化中的净作用仍然存在争议。然而，在小鼠中的一些实验研究支持IL-17的主要促动脉粥样硬化功能，而在斑块中激活的17型辅助性T细胞促进厚胶原纤维的形成，这可能增加斑块的稳定性。T _reg通常有助于维持适应性免疫细胞的稳态，包括抗原呈递细胞和效应T细胞。T _reg通过接触依赖性抑制或通过释放炎性细胞因子IL-10或转化生长因子-β1介导这些调节作用。与稳定型心绞痛患者和健康对照人群相比，ACS患者的循环T _reg数量减少和功能抑制。ACS中T细胞失调的分子机制基本不清楚。T细胞受体对抗原刺激在辅助T细胞亚群分化中有重要作用。参与调节上游抗原受体（例如CD31和蛋白酪氨酸磷酸酶N22）的蛋白的ACS中所观察到的活性改变可能调节T细胞功能。

对于伴全身炎症性的斑块破裂的患者，抗炎治疗可能提供益处。秋水仙碱是一种长期使用的抗炎药，在稳定的缺血性心脏病患者的一项中型、非盲随机研究中减少了主要心血管事件。正在进行的两项试验评估非急性期冠心病患者应用秋水仙碱的治疗结果。Ⅲ期试验正在检测小剂量甲氨蝶呤对心肌梗死或冠状动脉病变和糖尿病或代谢综合征患者的潜在有益作用。

靶向促炎细胞因子提供了另一种方法。由于对心血管风险的潜在有害影响，或缺乏有益于实验性动脉粥样硬化的强有力证据，对抗肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ或IL-17的单克隆抗体可能不适合用于治疗动脉粥样硬化。小规模（182例）Ⅱ期研究显示，IL-1受体拮抗剂——阿那白滞素（白介素受体阻滞药）降低ACS患者7天内高敏CRP曲线下的面积。一项大规模（>1万例）Ⅲ期采用临床终点的试验，在既往心肌梗死和CRP水平>2mg/L的患者评估了完全人源化抗-IL-1β单克隆抗体卡纳单抗，结果显示心肌梗死、卒中或死亡的主要终点显著降低15%，而次要终点（包括紧急血运重建）下降17%。事实上，每3个月皮下注射白细胞介素-1β中和抗体卡纳单抗150mg组的血运重建减少了30%。这种干预试验证实了炎症对动脉粥样硬化事件的因果关系。

T细胞激活信号通道提供了可能的靶点。一种合成的CD31衍生肽可以通过恢复CD31阴性T细胞亚群的抑制途径而抑制体内免疫。此外，开发一系列新的磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶N22抑制剂，可能有助于深入研究ACS患者免疫失调的作用。靶向T _reg的治疗策略包括给予低剂量IL-2和输注已经在体外进行分化和倍增的自体T _reg。各种疫苗接种策略也可以限制实验性动脉粥样硬化，可以通过增强T _reg的活性来发挥作用。

当缺乏全身炎症反应时发生斑块破裂，其他机制可能有助于发病机制，包括极度情绪障碍，例如地震和长期情绪障碍。剧烈的体力活动和局部动脉壁上的局部机械应力，即增加周向应力或减少剪应力，也可能导致斑块破裂。此外，罪犯狭窄的微环境中的亚临床炎症，可能会导致是冠状动脉不稳定一个原因，但是这种局部炎症的触发和效应，可能不同于那些全身炎症患者。虽然许多研究已经阐明了导致全身炎症（例如C反应蛋白水平升高）人群冠状动脉不稳定的分子机制，但对没有全身炎症的患者的研究较少，不稳定的确切原因仍不清楚。

心理应激与斑块破裂的关系可能与交感神经系统激活和儿茶酚胺释放有关，导致心率、血压和冠状动脉收缩的增加，有利于斑块破裂、血小板活化、高凝状态和冠状动脉微血管强烈收缩。此外，β ₃肾上腺素能刺激可以刺激骨髓释放促炎性单核细胞，促使发生实验性动脉粥样硬化和放大局部炎症。虽然身体或情绪压力本身可能不足以导致冠状动脉血栓形成，但是可能触发斑块的不稳定性，易于引发事件。

酯化和游离胆固醇平衡的局部变化可能促进斑块破裂。脂质核中胆固醇结晶形成可以增加斑块破裂和血栓形成的风险，并能激活炎症细胞，这是一种产生活性IL-1β和IL-18的细胞内多聚物复合物。

因为很难限制环境、物理或情感触发，通过强化降脂治疗产生的斑块特征可能会防止这种斑块的失稳。特别是他汀类药物和依折麦布可能干扰胆固醇结晶形成。环糊精（cyclodextrin）能溶解胆固醇，限制实验性动脉粥样硬化的发生，从而为抗动脉粥样硬化斑块中的胆固醇结晶聚集提供一种药理学的方法。

增强胆固醇外流，可能促进斑块稳定，但通过提高高密度脂蛋白浓度或通过施用载脂蛋白A-1来增强这一过程的策略，通常未能临床获益。应用安塞曲匹（anacetrapib）的大规模转归试验显示轻度降低时间，但是由于该药不仅升高高密度脂蛋白，而且降低低密度脂蛋白，因此难以将事件减少归因于升高高密度脂蛋白。此外，抑制胆固醇酯水解酶（一种将胆固醇酯转化为游离胆固醇的酶），可以防止胆固醇结晶化。抑制乙酰辅酶A乙酰转移酶-1，反而促进胆固醇结晶化，增加动脉粥样硬化体积和主要心血管事件。

与斑块破裂不同，斑块侵蚀缺乏特征性改变。一般，斑块侵蚀发生在富含蛋白多糖和平滑肌细胞的病变，局部缺乏内皮细胞。血管内皮完整性的破坏，可能与局部血流异常有关，涉及基底层胶原暴露，成为血栓形成的策源地。病理学研究进一步支持血栓形成的这种机制，表明在通过血管内星形孢菌素导致细胞凋亡诱导实验性内皮细胞丧失的部位有血栓形成。组织相容性抗原HLA-DR的细胞表达表明，免疫激活通常由T细胞因子干扰素γ刺激。早期观察显示，大量的T细胞和巨噬细胞在侵蚀部位有HLA-DR抗原表达，在毗邻组织的平滑肌细胞有和强HLA-DR表达。斑块侵蚀区内皮细胞脱落的机械性机制是细胞凋亡或胀亡所致的内皮细胞死亡和脱落——由于接触次氯酸（一种由髓过氧化物酶阐述的氧化剂）所致。内皮下动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞可以表达这种酶。后续研究还表明覆盖斑块侵蚀的血栓髓过氧化物酶阳性细胞浓度高于破裂斑块上的血栓。多形核白细胞含有丰富的髓过氧化物酶。内皮细胞与多形核白细胞共培养可诱导内皮细胞损伤和死亡。侵蚀斑块具有较高的细胞外基质分子浓度，例如透明质酸和维A酸，同时具有明显较少的核心蛋白聚糖和二聚糖，通常表现在与稳定性相关的形态特征的斑块中。此外，与破裂或稳定斑块比较，侵蚀斑块中透明质酸细胞表面受体（CD44）明显增加，再次提示侵蚀的不同机械性途径。这些发现与斑块破裂的病理生物学截然不同，斑块破裂与局部和全身炎症反应、先天免疫和适应性免疫的激活以及组织因子触发的血栓形成有关。与粒细胞比较，更多的巨噬细胞参与斑块破裂。因此，破裂斑块的炎症细胞类型与侵蚀斑块不同。

Toll样受体-2（TLR-2）激活可促进内皮细胞损伤，并可能导致浅表斑块蚀斑区的细胞脱落。正在研究中性粒细胞在侵蚀中的关键作用。侵蚀斑块通常含有中性粒细胞胞外捕捉网（NET）。此外，NET可以增强内皮细胞应激和刺激细胞凋亡，并剥蚀内皮单层。与传统的“易损”或破裂斑块相比，侵蚀斑块区的中性粒细胞和NET聚集，TLR-2水平与凋亡内皮细胞相关。NET可能因此导致斑块侵蚀的发病机制。这些网状结构包括中性粒细胞蛋白质（核、细胞质和颗粒）和解聚的染色质，它们夹带血小板、纤维蛋白链，并促进血栓形成。

总之，侵蚀斑块具有不规则的表面，内皮细胞单层不连续，没有纤维帽破裂，通常缺乏坏死的核心。这些特征与破裂斑块的形态特征有明显区别。

斑块侵蚀似乎主要与富含血小板的“白色”血栓形成有关。相反，斑块破裂接触了各种血栓形成底物，包括刺激凝血级联反应的组织因子和激活血小板的纤维状胶原，产生混合纤维蛋白/富含红细胞（红色）和富含血小板（白色）血栓。事实上，在体溶栓后的研究表明，残余血栓的主要成分在侵蚀斑块是血小板，在破裂斑块是红细胞。

推测表面侵蚀引起的血栓形成分为2个阶段。首先，通过Toll样受体2介导危及内皮的活力或黏附，导致覆盖在动脉粥样硬化斑块上的内皮单层的完整性受损。内膜表面上的裸露斑块会吸引血小板，这些血小板可以通过与动脉内膜细胞外基质的胶原和其他成分的接触而被激活，这些细胞外基质通常由衬有内皮内膜的血管腔保护。其次，由活化血小板颗粒释放介导和局部多形核白细胞产生的趋化因子，将促使这些粒细胞在内皮剥蚀的局部部位与血小板接触。反过来，多形核白细胞的活化可以产生被称为中性粒细胞胞外捕获网的结构，是由死亡粒细胞释放的未缠绕DNA组成。这种未卷曲的DNA被蛋白酶、组织因子和促氧化酶修饰，局部扩增先天性免疫应答、凝血酶激活和纤维蛋白生成，并在进化的血栓中捕获更多的血小板和纤维蛋白链。相反，这种模式涉及血栓起始、增殖和稳定中先天免疫不同径路。

因为他汀类药物主要通过降低低密度脂蛋白而不是甘油三酯来改变血脂，因此治疗富含甘油三酯脂蛋白的方法可以解释他汀类时代侵蚀引起的残余事件风险，比强化降低低密度脂蛋白治疗更有效。此外，导致中性粒细胞外诱捕网（例如给予脱氧核糖核酸酶）可能会限制由表面侵蚀引起的血栓进展。由中性粒细胞表达的CD44等受体，可结合侵蚀斑块中的透明质酸和糖胺聚糖，提供潜在的治疗靶点。

目前ACS治疗指南一般建议早期冠状动脉介入治疗和置入支架以实现再灌注和血运重建。高质量的斑块成像可以区分血栓形成的病理生理机制，从而提供了优化治疗的机会。与斑块破裂相关的ACS，梗死面积更大、无再流现象更高和随后左心室功能受损的风险更高。斑块侵蚀的ACS患者在平均随访576天时具有比斑块破裂更好的远期预后。连续3年随访显示，与斑块破裂（39%）相比，完整的纤维帽患者（14%）的主要不良心脏事件较少。然而，斑块破裂的不良后果的机制仍然是推测性的。

不同类型的斑块对支架置入的血管反应可能不同。斑块侵蚀患者支架术后微血管损伤较少，心肌损害的趋势也较少。与斑块破裂患者比较，斑块侵蚀患者的支架贴壁不良、血栓形成、斑块脱垂、无复流和远端栓塞均较低。但是斑块侵蚀患者6个月新生内膜覆盖度较低，未覆盖架丝/覆盖架丝比率更高。虽然仍然不确定这些发现的机制，但是斑块破裂后大量血栓释放出来的大量血小板衍生生长因子可能有助于破裂斑块愈合更好。

在无斑块血栓的ACS患者中，冠状循环的功能改变可能导致急性心外膜冠状动脉或冠状微循环缺血。心外膜冠状动脉痉挛可能见于冠状动脉造影没有显示阻塞性动脉粥样硬化斑块的患者。有研究显示，大约30%拟诊ACS的患者没有显示罪犯病变。冠状动脉内乙酰胆碱给药引起近50%的患者发生冠状动脉痉挛。类似的发现与日本人群有关。冠状动脉痉挛也可能导致阻塞性动脉粥样硬化患者冠状动脉不稳定。事实上，研究发现，麦角新碱在20%的近期心肌梗死患者和40%的不稳定型心绞痛患者中诱发痉挛。在心肌梗死14天内，乙酰胆碱诱发20%的白人患者和60%的患者发生痉挛。日本人冠状动脉痉挛的患病率比白人高，原因不明。

微血管痉挛也可导致心肌缺血。这种机制可能在Takotsubo心肌病患者中发生，这类患者通常没有阻塞性动脉粥样硬化，但是其中15%的患者表现出伴随的阻塞性动脉粥样硬化。在冠状动脉造影正常的心外膜冠状动脉，肌痉挛也可以导致缺血。微血管缺血不仅常表现为心绞痛，也可以导致由心电图改变和心肌细胞损伤生物标志物所定义的非ST段抬高ACS。冠状动脉痉挛也可通过引起内皮损伤而导致斑块不稳定性。

大血管或微血管痉挛可能是由于血管舒张受损或血管收缩刺激作用于高反应性血管平滑肌细胞所致。猪冠状动脉段外膜暴露于炎性刺激（IL-1β）后，对平滑肌细胞的反应性增高。Rho激酶活性的增加是平滑肌细胞高反应性的主要机制。冠状动脉微血管周围血管纤维化可导致心肌缺血，显示冠状动脉内的结构变化程度超出受损血管内皮舒张功能，是在心外膜冠状动脉没有梗阻性疾病情况下导致心肌缺血的一个原因。

一些心外膜冠状动脉痉挛的血管收缩物质可能引起同一患者在不同条件下发生缺血。因此，血管活性物质本身可能对治疗靶向没有反应。目前心外膜痉挛的治疗使用非特异性血管扩张剂，如长效硝酸盐和钙通道阻滞剂。硝酸盐和钙通道拮抗剂可以减轻血管痉挛引起的缺血。然而，要识别负责平滑肌细胞高反应性的分子改变机制，因为许多患者对标准剂量的血管舒张剂的反应不满意。研究与平滑肌细胞高反应性和心外膜冠状动脉痉挛相关的受体后机制，可以开发对于非特异性血管扩张剂治疗临床反应不佳患者的新的治疗方案。法舒地尔（Fasudil）是Rho激酶抑制剂，可以降低血管痉挛性心绞痛患者发生冠状动脉痉挛。同样，要进一步阐明导致Takotsubo心肌病患者和冠状动脉正常而发生缺血患者的冠状动脉微血管功能障碍的分子机制。Takotsubo心肌病的预后可能比原来认为的更坏，因此处理由微血管功能障碍引起的发作性缺血仍然面临着严峻的挑战。预防或逆转冠状动脉微血管周围纤维化，是另一个超越传统抗动脉粥样硬化治疗的新靶点。

过去23年，从临床、病理、细胞、分子水平等方面对ACS的病理生理机制进行了大量的研究。当代影像学研究对ACS的发病机制有了新的认识。斑块破裂占主导地位的ACS病理生理学几十年来一直影响着我们的思维。然而，单一关注斑块破裂过度简化了这一组复杂的疾病的认识，掩盖了本组疾患的其他机制，因而可能忽视了不同的治疗策略。将斑块破裂引起的冠状动脉血栓形成分为有或没有伴随炎症两类情况可能具有重要的治疗意义，因为已经出现动脉粥样硬化的直接抗炎治疗。在强化降脂时代，粥样斑块侵蚀引起的冠状动脉血栓形成可能上升。识别斑块侵蚀导致的ACS患者，有可能采用较目前标准治疗温和一些的治疗方法。ACS也可以发生在没有严重冠状动脉血栓或狭窄的情况下。这些事件可能是由于痉挛、微血管疾病或其他途径引起的。新兴的治疗策略同样可以选择性地应用于这类ACS患者。将来的临床实践一定会根据病理生物学机制来对ACS分类，为将来优化、分层和治疗提供个性化和精确策略的依据。例如，考虑到斑块破裂和侵蚀对冠状动脉介入治疗后血管反应的差异，以及斑块侵蚀可能总体临床预后更好，值得考虑将侵蚀病例治疗重点转为抗血栓治疗，而不是冠状动脉介入治疗。抗血栓治疗的潜在益处包括避免支架血栓形成和再狭窄的风险，以及需要延长的双联抗血小板治疗。

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