第二节 循证医学的产生和发展
一、循证医学的产生
对于循证医学的产生，很多媒体都给予了高度评价，1995年，全球顶级医学刊物《柳叶刀》杂志刊登文章指出，Cochrane协作网是医学实践领域的人类基因组计划；1998年，《英国财经时报》认为循证医学是医学领域的又一伟大构想；2001年，《纽约时报》将循证医学称为八十个震荡世界的伟大思想之一，是一场发生在病房里的革命；2002年，《华盛顿邮报》将循证医学称为医学史上又一最杰出成就，正如20世纪抗生素的发现对医学的贡献一样，循证医学将会彻底改变21世纪医学实践的模式；2002年，《英国医学杂志》撰文指出，Cochrane协作网创始人Iain Chalmers是医学领域可与甘地、丘吉尔、曼德拉相提并论的领袖人物；2007年，《英国医学杂志》评选出该刊1840年以来最重大的医学进步，循证医学位列第八。循证医学是人类社会和科学发展的需要和必然，它的产生与随机对照试验的问世、统计学方法的发展和临床流行病学的产生与应用密切相关。
（一）随机对照试验的出现
最早将观察性试验引入医学领域的先驱是世界医学之父——古希腊的希波克拉底（公元前460—前370），他提出不仅要依靠合理的理论，还要依靠综合推理的经验。阿拉伯医师Avicenna（公元980—1037）进一步指出，动物实验并不能证实在人体内的效果，因此，药物试验应当在人体进行。并且建议药物应当在无并发症的病例中进行评价，并与药物的动物实验结果比较，进行重复性研究。
在中国，1061年宋代的《本草图经》第一次提到对照试验：“为评价人参的效果，需寻两人，令其中一人服食人参并奔跑，另一人未服人参也令其奔跑，未服人参者很快就气喘吁吁”。Sackett DL等证实，中国清朝时期（公元1644—1911年）编著的《考证》一书，就提出了循证的思想。
1747年，苏格兰外科医师Lind首次进行了用橘子、柠檬及其他干预治疗维生素C缺乏病的对照试验研究。与他同时期的其他临床研究人员创造性地将观察性试验、定量试验研究引入内科学和外科学。特别是1816年，法国的Alexander Hamilton博士首次报道了在爱丁堡进行的评价放血疗法效果的一项大型对照试验，这是迄今为止采用交替法产生对照组研究的最早记载之一。1898年，丹麦医师Fibiger发表了其著名的血清治疗白喉的半随机对照试验，验证了血清治疗白喉的效果。
世界上第一个临床随机对照试验是1948年在英国医学研究会领导下开展的链霉素对肺结核治疗效果的研究。该研究不仅在世界上首次令人信服地证实了链霉素治疗肺结核的卓越疗效，也是人类医学史上首次进行的规范的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究。1955年，Truelove进行的一项RCT研究，证实了肾上腺皮质激素治疗溃疡性结肠炎优于安慰剂。1969年，Ruffin对胃冰冻疗法治疗十二指肠溃疡引起的出血进行了双盲RCT研究，证明其无效。随着RCT的兴起，流行病学的理论和原理在临床医学中的应用，改进了临床研究的质量，随机分组的方法控制了混杂因素，减少了偏倚，对治疗性研究的正确开展有不可估量的作用。RCT的出现被认为可与显微镜的发现相媲美，是临床医学发展的里程碑，开创了临床医学研究新纪元，也是循证医学证据的主要来源。
（二）统计学方法的发展
将多个研究资料进行统计学再分析的思想起源于19世纪初。1904年，Pearson将接种肠热病疫苗与生存率之间的相关系数进行合并。1907年，Goldberger发现有关伤寒菌尿症研究所发表的资料存在很大的变异性，于是他根据特定的标准选择、提取供分析的资料，然后进行统计学分析，符合Meta分析的基本要求。19世纪30年代，统计学技术的研究有了进一步的发展，对不同的研究资料可以进行合并分析。直到1976年，美国心理学家Glass首次提出Meta分析（Meta analysis）一词及其统计学分析方法。1982年Chalmers提出了累积Meta分析的概念，即将每一项新的随机对照试验结果累加到已知的针对某病某干预措施的随机临床试验的Meta分析结果中。1991年，Flesis提出了Meta分析较严谨准确的定义，即Meta分析是一类用以比较和合成针对同一科学问题研究结果的统计学方法，其结论是否有意义，取决于所纳入的研究是否满足一定的条件。Meta分析的产生、发展、丰富和完善为针对某一干预措施所有高质量RCT的系统评价提供了方法学支持。
Meta分析是对目的相同，性质相近的多个医学研究进行的一种定量综合分析，实现了文献评价和统计学方法的相互结合，使文献评价更加深入、严谨、科学，包括提出问题、制定纳入和排除标准、检索相关研究、汇总基本信息、进行综合分析。由于Meta分析通过定量综合分析增大了样本量，可以减少随机误差所致的差异，借以增大检验效能；探讨多个结果间的异质性，实现不一致研究结果间的定量综合；可以增加效应量的估计精度，所以，其结果常被作为循证医学的证据。
（三）临床流行病学的产生
1938年，美国耶鲁大学John R Pual教授首次提出了临床流行病学（clinical epidemiology）的概念。经历30多年后，在Sackett DL，Feinstein AR和Fletcher RH等人的共同努力下，在临床研究和医疗实践中，创造性地将流行病学及统计学的原理和方法有机的与临床医学相结合，发展和丰富了临床研究方法学，从理论上阐明了临床流行病学的定义、范畴和内容，创建了现代临床流行病学。
Sackett DL精辟地分析了基础医学、临床医学和流行病学之间的相互关系，提出只有发展临床流行病学，使直接为患者服务的临床医生经过严格训练，掌握生物医学科学，又将流行病学和医学统计学的原理和方法应用于临床和诊断的治疗过程中去，才能使临床研究获得深入发展。Fletcher RH认为临床流行病学是将流行病学的原理和方法应用于临床，以解决临床上遇见的问题，是一门科学地解释和观察临床问题的方法学，其最重要的特征是所研究的对象是患者群体，而不是动物。其所关心的是患者群体中临床事件的概率变化，分析临床事件是以一个完整的人体作为统计单位，而不是以人体中的组织、细胞、基因作为观察单位。因此，临床流行病学是宏观研究临床问题的科学，临床研究是在患者中间进行，许多研究条件难以控制，经常发生各种偏倚，要提高临床医学研究的水平，必须要有科学的方法学。Feinstein AR把临床流行病学称为临床研究的“建筑学”，即临床研究的方法学。Sackett DL将临床流行病学称为“临床医学的基础科学”，是指临床医学工作者除了需要生物医学的基础知识，还需要将临床流行病学作为一门基础课，每位临床医师都需要掌握临床流行病学的基本知识。
临床流行病学是一门在临床医学的基础上发展起来的研究临床问题的方法学，强调研究结论的科学性和研究结果的真实性，通过严格的科研设计、正确的收集数据和分析数据，排除各种偏倚和混杂因素的影响，从而使研究结果获得可靠的结论，并关注抽样研究结论是否与总体一致，强调研究结果在临床实践中的检验。在临床研究中产生的最佳成果要发挥效益，则有赖于临床实践。要正确识别和应用最佳证据指导临床诊治决策，必须应用临床流行病学的理论和方法学对引用证据进行严格评价。将真实的、有重要临床价值的最佳证据，结合临床医生的经验和患者的实际需求应用于临床决策，使临床诊治决策都能建立在科学依据的基础上，这就是循证医学。所以，临床流行病学既是循证医学的理论基础，又是实践循证医学的基本方法学。
（四）循证医学的提出
1971年，英国著名流行病学家和内科医生Archie Cochrane（1909—1988年）在其经典著作《效果与效率——卫生保健中的随想》（Effectiveness and Efficiency：Random Reflections on Health Care）中明确提出：“由于资源终将有限，因此应该使用已被恰当证明有明显效果的医疗保健措施”，并指出“应用随机对照试验证据之所以重要，是因为它比其他任何证据更为可靠”。Cochrane的著作被誉为临床流行病学发展史上里程碑式的经典巨著，并催生了20世纪最伟大的医学理论——循证医学的诞生。1979年Cochrane又提出“应根据特定病种/疗法，将所有相关的RCT联合起来进行综合分析，并随着新的临床试验的出现不断更新，以便得出更为可靠的结论”，主张对医学干预研究的结论必须建立在经过严格汇总的随机对照试验基础上，为系统评价奠定了理论基础，并将这一崭新理论付诸实践。1990年Iain Chalmers作为第二作者发表了第一篇系统评价《糖皮质激素对早产儿疗效的系统评价》（The effects of corticosteroid administration before preterm delivery：an overview of the evidence from controlled trials），纳入了截至 1989 年已发表的 7 篇 RCTs，证实对有早产倾向产妇使用糖皮质激素能有效减少早产儿呼吸窘迫综合征的出现。该系统评价的结果被产科医生广泛采纳，从而使早产儿死亡率下降30%~50%。这项划时代的研究产生了巨大的社会和经济效益，从而成为RCT系统评价方面的里程碑。Cochrane协作网以该研究的结果为主体，设计并在全球注册了自己的标识，成为一笔巨大的无形知识产权。
20世纪80年代，以临床流行病学创始人之一，国际著名的内科学专家Sackett DL（1934—2015年）教授为首的一批临床流行病学专家在加拿大麦克玛斯特大学（McMaster University）医学院为住院医师举办培训班，结合患者的临床实际问题，检索和评价医学文献，并将所获得的最新成果用于自己的临床实践，将临床流行病学的原理和方法用于指导临床决策，探索基于临床问题的研究，以提高临床疗效，为循证医学的产生奠定了重要的方法学和人才基础。
1991年，McMaster大学医学院内科住院医师培训计划主任Gordon Guyatt博士，在ACP Journal Club上面发表了一篇题为《循证医学》的文章，指出未来的临床医生，其决策不应仅依靠教科书、权威专家或资深上级医生的意见，而应有效整合当前最佳研究证据；未来的医学发展，要求临床医生具备检索文献的技能、评价文献的技能和综合信息的技能，还应具备判断证据对当前患者适用性的能力。
1992年，以Gordon Guyatt为首的循证医学工作组在JAMA杂志上发表了标志循证医学正式诞生的宣言文章《循证医学：医学实践教学的新模式》。强调循证医学是一种新的规范，明确提出临床决策应该基于随机对照试验和Meta分析的结论；住院医师在培训期间的目标之一，是训练其高效检索文献、评价文献和正确应用证据进行临床决策的能力；循证医学作为一种系统、科学的方法，能够更好地帮助医生解决临床实践中的不确定性。
1994年，Sackett DL教授受聘于牛津大学，成立英国循证医学中心，主办由《英国医学杂志》（British Medical Journal，BMJ）和美国内科医师学会（American College of Physicians，ACP）联合出版的《循证医学》（Evidence-Based Medicine，EBM）。为全面推荐国际上经过严格评价的最佳研究证据，还编辑出版《临床证据》（Clinical Evidence）专辑，每年两期公开发行，为临床医生推荐经专家筛选、严格评价后的最佳研究成果，以应用于临床医疗实践。1997年，Sackett主编的“Evidence Based Medicine：How to Practice and Teach EBM，Churchill Livingstone，London”一书出版，很快被译为多种文字传遍全球，已成为指导全球学习和实践循证医学的重要理论体系和方法学的基础。
（五）Cochrane协作网及其作用
1992年10月，英国著名的临床医生、循证医学专家Iain Chalmers博士创建了英国Cochrane中心。1993年10月，第一届Cochrane年会在英国牛津召开，宣布Cochrane协作网（The Cochrane Collaboration，CC）正式成立。协作网以Archie Cochrane的姓氏命名，以纪念这位伟大的循证医学先驱。协作网首任主席由Sackett DL教授出任。
Cochrane协作网是生产、保存、传播和更新系统评价，为临床治疗实践和医疗卫生决策提供可靠证据的全球性网络，是一个非营利性的国际组织。自成立以来，获得了全世界包括医疗卫生工作者、研究基金会、政府卫生部、国际组织和大学在内的一百多个组织的广泛支持，发展极为迅速，旨在为人们对所有医疗卫生领域中的干预措施的效果进行系统评价时提供技术支持，并对已产出的系统评价进行维护和以光盘版及电子版的形式发表传播，以促进人类的医疗健康事业。自从1995年包括36个系统评价的第一个Cochrane系统评价数据库（Cochrane Database of Systematic Reviews）问世以来，到2017年6月已产出7316篇系统评价，2593个系统评价计划书，并以每年逾百的速度增长。Cochrane随机对照试验数据库，其中所收录的随机对照试验都是通过各Cochrane中心组织志愿者手工检索获得，已收录了1 066 835个随机对照试验，其中许多是其他数据库所没有记录的；卫生技术评估数据库（Health Technology Assessment Database，HTA）收录16 559个原始研究、正在进行的研究、未发表研究控制偏倚的记录。这些数据库是同类数据库中全球唯一的资源。经济评价数据库（NHS Economic Evaluation Database，NHS EED）包括15 015个研究。这些宝贵的数据资源汇集成Cochrane Library出版，供全球读者使用。
二、循证医学的发展
循证医学自1991年问世以来，发展十分迅速，从最初的临床医学逐步扩展到医疗卫生的各个领域，其理念和方法已渗透到医疗卫生的各个行业，推动和丰富了相关学科的发展，产生了一大批新的分支学科，如：循证内科学（evidence-based internal medicine）、循证外科学（evidence-based surgery）、循证妇产科学（evidence-based gynecology & obstetrics）、循证儿科学（evidence-based pediatrics）、循证胃肠病学（evidencebased gastroenterology）、循证糖尿病学（evidence-based diabetology）以及循证中医药（evidence-based Chinese Medicine）、循证心理学（evidence-based psychology）、循证护理（evidence-based nursing）、循证精神健康（evidence-based mental health）、循证诊断（evidence-based diagnosis）、循证卫生保健（evidence-based health care）、循证决策（evidence-based decision-making）、循证购买（evidence-based purchasing）、循证医学教育（evidence-based medical education）等。随着与循证相关的新兴分支学科的产生和发展，循证医学在临床医疗、护理、预防、卫生经济、卫生决策、医疗质量促进、医疗保险、医学教育、新药开发、中医药学等领域发挥着越来越大的作用。
中国的循证医学虽然起步较晚，但发展非常快，是在与世界前沿的学术竞争中跟进最快、差距最小的少数学科领域之一。
20世纪80年代开始，我国连续派出数批临床医师到英国、美国、加拿大和澳大利亚学习临床流行病学，跟随循证医学及临床流行病先驱Sackett DL教授查房学习循证治病和利用临床流行病学方法解决临床实际问题，为我国循证医学的起步和发展奠定了人才基础。1996年在原华西医科大学开始筹建中国循证医学中心，中国Cochrane中心。1997年中国循证医学中心成立。1999年3月，国际Cochrane协作网正式批准中国Cochrane中心注册，成为世界上第13个Cochrane中心。作为国际Cochrane协作网的成员之一和中国与国际协作网的唯一接口，中国Cochrane/循证医学中心积极培训循证医学骨干，宣传循证医学思想，提供方法学的咨询、指导和服务；开展系统评价，为临床研究、实践和政府决策提供可靠证据；组织开展高质量的随机对照试验，促进和改善临床研究质量的提高。2001年创办《中国循证医学杂志》，召开了九届“亚太地区循证医学研讨会”，创建“中医药临床试验统一报告标准”（Consolidated Standards of Reporting Trials for Traditional Chinese Medicine，CONSORT for TCM）和“中国临床试验注册中心”（Chinese Clinical Trail Register，ChiCTR），极大地推动了循证医学在中国的发展。2000年，广州成立广东省循证医学科技中心，并创办《循证医学》杂志，随后几年分别在复旦大学、北京大学、北京中医药大学、兰州大学、天津中医药大学等相继成立了循证医学中心，共同开展循证医学的教育和研究。
2008年教育部在《本科医学教育标准》中明确将循证医学列为临床医学专业的必修课，并将“运用循证医学原理，针对临床问题进行查证、用证的初步能力”作为医学本科生必须要达到的技能目标之一。目前，大部分高等学校已为本科生、研究生开设循证医学课程，开展循证医学的继续教育，招收培养循证医学的博士及硕士研究生。但是，与西方发达国家相比，我们的临床研究水平低、试验质量差，重复研究多，国际认可度不高；绝大多数临床医生尚缺乏对循证医学的准确理解和认识，所以，在中国普及循证医学的理念和思想，使循证的思想成为每一个医学科学工作者的共识，使得临床决策建立在最佳科学研究证据的基础之上，还有十分艰巨、漫长的路要走。
循证医学是遵循证据进行决策的科学。“基于问题的研究，遵循证据的决策，关注实践的后果，后效评价、止于至善”是循证医学的思想灵魂。“提出问题，搜寻证据，评价分析，决策实践，后效评价，持续改进，止于至善”是循证医学的实践模式。可以说，它是人类社会发展几千年认识和实践的经验结晶。是人们认识问题、解决问题的实践模式和思想方法论。经过20年来的讨论和发展，循证医学的概念、方法、内涵和外延都已经发生了明显的变化。循证医学的哲学理念也在逐渐发展。早期狭义的循证医学主要指循证临床实践，仅仅指临床上对个体患者的诊治。广义的循证医学应包括一切医疗卫生服务的循证实践，除临床实践活动以外，还包括医疗法规和政策的制定、公共卫生和预防策略的制定、医疗卫生服务组织和管理、医疗卫生技术准入、新药审批、医疗保险计划的制定、临床指南的制定、医疗事故法律诉讼等一切与医疗卫生服务有关的活动和行为。目前，循证医学的理念、思想和方法已经推广应用到除医学以外的其他领域，李幼平教授提出的循证决策与管理的广义循证观——循证科学，就是对这一理念创造性的诠释。
2009年10月9~10日，世界卫生组织（WHO）与Cochrane Collaboration工作会议在新加坡召开，两个国际组织正式宣布开展战略合作，制订了包括11项合作原则、2个宗旨、5项任务、6个行动计划的战略合作框架，旨在促进Cochrane协作网与WHO的深度合作与广泛交流，加强全球卫生保健信息的有效交流，更好促进证据全球化。Cochrane协作网指导委员会主席Jonathan Craig博士强调，Cochrane协作网将与其他组织和机构建立战略伙伴关系；集合全球协作者，共同努力促进Cochrane产品在卫生决策中的获取和使用；开发研究能力包括加强从事理论研究与应用研究能力的结合；提高研究人员获取研究信息和资源的技能；建立开发循证思维及行动的系统能力；建立最佳证据概要的全球公共数据库，让决策者更易于获取和使用当前最佳证据；促进知证决策，改进卫生保健。展望21世纪的循证医学发展，机遇与挑战并存。随着人们对医疗保健干预措施效果和亚健康负担可靠证据的需求日趋明显，必将最终促进和实现从循证医学到知证决策与实践的战略转化。我们有理由相信：循证医学的未来将更加辉煌，更加精彩！