第1例　辛伐他汀与伏立康唑联用致横纹肌溶解症

关键词：伏立康唑　辛伐他汀　横纹肌溶解

患者女性，68岁。2011年11月确诊多发性骨髓瘤IgD-λ型Ⅲ期（ISS），至2012年8月共行9程化疗，获完全缓解，此后长期口服沙利度胺150mg每晚1次，每月输注双膦酸盐治疗，监测病情维持完全缓解，但间断因呼吸道细菌感染入院抗感染治疗。2013年3月29日因咳嗽、咳痰、气促入院，诊断为肺部感染（细菌合并真菌），先后经舒普深、莫西沙星、美罗培南治疗，并于4月8日起加用伏立康唑200mg，每日2次，患者病情逐渐好转，于4月12日出院，院外继续口服伏立康唑200mg，每日2次。5月23日因“全身乏力进行性加重半个月”收入院。

高血压病43年，高脂血症15年，冠心病5年，长期口服苯磺酸氨氯地平片5mg每日1次，富马酸比索洛尔5mg每日1次，阿司匹林肠溶片100mg每日1次，辛伐他汀片20mg每晚1次。

浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心腹查体无异常。双踝部可凹性水肿。

血常规：WBC 5.13×10 ⁹/L，Hb 119g/L，PLT 193×10 ⁹/L。

血生化：CRE 392μmol/L，ALT 151U/L，AST 137U/L，LDH 868U/L，CK 2 627U/L。

尿常规：PRO 1g/L。

该患者入院时血清肌酸激酶2 627U/L，升高超过正常值上限10倍，结合患者近期全身乏力进行性加重，立即急查血清肌酸激酶同工酶CK-MB 144.3ng/ml，肌红蛋白>4 047.0ng/ml（超出仪器检测范围）。同时临床除外急性心肌损伤、脑血管意外引起的CK及肌红蛋白升高，该患者横纹肌溶解症诊断明确。患者无剧烈运动、外伤史；尽管两月前患肺部细菌及真菌感染，但病情已逐渐好转；患者长期口服辛伐他汀，该药可导致横纹肌溶解症，故高度怀疑为此药所致。但患者辛伐他汀已口服多年，从未出现明显不良反应。对比此次发病前3个月内的生化监测结果（表1-1），发现2013年4月27日及5月10日肌酸激酶虽均在正常范围，但有逐渐增高趋势，且血肌酐亦逐渐升高，在随后的两周内，患者逐渐出现乏力症状，直至5月23日入院发现横纹肌溶解症。患者此间未食用柚子等影响辛伐他汀药物浓度的食物，肝肾功能在4月27日之前变化不大，3月29日肺部感染住院期间虽先后应用舒普深、莫西沙星、美罗培南治疗，但最晚至4月12日已全部停用，难以用这些因素解释。但患者自4月8日加用伏立康唑后一直口服200mg，每日2次，因此考虑患者横纹肌溶解可能为此药与辛伐他汀存在相互作用，导致辛伐他汀代谢减慢，使辛伐他汀血药浓度升高，从而发生横纹肌溶解不良反应。

鉴于上述诊断思路，立即停用辛伐他汀片。因伏立康唑疗程不足，仍继续原剂量口服。对他汀类药物引起横纹肌溶解症的治疗原则，主要是水化及碱化尿液，预防肾衰竭，必要时可行血液透析。尽管患者血肌酐升高，但尿量不少，电解质及凝血象基本正常，故未采用血液透析，仅在严密监测下给予充分水化、碱化尿液、间断利尿治疗，同时辅以保肝、维持水、电解质平衡治疗，上述指标经短暂上升后逐渐下降，6月2日血肌红蛋白降至正常，患者乏力症状消失，于6月6日出院。嘱患者暂停口服辛伐他汀片，待停用伏立康唑后加用辛伐他汀片。

横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RM）是由于某种原因所致的横纹肌损伤、细胞内成分进入血液循环引起生化紊乱及组织器官损害的临床综合征。常见病因有运动、肌肉挤压、热射病、药物、中毒、感染、炎症等。临床表现为不同程度的肌肉疼痛、肌无力、尿色加深，实验室检查可见不同程度的血浆肌酸激酶和肌红蛋白增高，极易引起多器官功能障碍，包括电解质紊乱、酸碱平衡失调、凝血功能障碍及急性肾损伤等，严重者可引起多脏器功能衰竭。横纹肌溶解症的诊断目前尚无统一标准，多数文献以血清肌酸激酶升高超过正常值上限5倍（即≥1 000U/L）为标准，而在由降脂药物所致横纹肌溶解症中则以血清肌酸激酶升高超过正常值上限10倍（即≥2 000U/L）为标准 ^［1-4］。横纹肌溶解症是一种临床危重症，常伴有威胁生命的代谢紊乱和急性肾损伤，病死率较高，因此横纹肌溶解症的早期诊断至关重要。本例患者入院时行常规生化检查发现肌酸激酶升高对本病的早期诊断起到了决定性作用。

横纹肌溶解症的治疗关键在于早期病因治疗，减少进一步的肌损伤，恢复肾脏血流灌注，加快肌红蛋白清除。如果肌红蛋白不能很快清除，可引起肾功能损害，甚至导致多器官功能障碍综合征（MODS）。治疗上应补液，纠正低血容量，恢复肾脏灌注；使用碳酸氢钠碱化尿液，这样既可纠正代谢性酸中毒，防治高钾血症，又可以增加尿中肌红蛋白的溶解度，减少管型生成阻塞肾小管，有利于预防急性肾损伤。应用袢利尿剂可以提高肾小管流量，促进肌红蛋白排泄。肌红蛋白分子量约为17 000D，很难为血液透析所清除，但透析可以很好地纠正高钾血症、代谢性酸中毒及液体超负荷，维持内环境稳定，避免发展致MODS。血液滤过更能有效地清除肌红蛋白，缩短肾功能恢复时间。因此，本病需早期诊断并行积极恰当的水化碱化等治疗，必要时早期行血液净化治疗 ^［4，5］。本例患者发病时血清肌酸激酶升高明显，血清肌红蛋白已超出仪器检测范围，血肌酐在原有多发性骨髓瘤肾脏受损的基础上进一步升高，但患者尿量不少，无严重电解质及酸碱失衡，经停用可疑药物，并予积极补液、碱化尿液及利尿治疗后，患者血肌酐恢复至横纹肌溶解之前的水平。

他汀类血脂调节药引起横纹肌溶解的机制，目前尚不完全明确，推断可能是多种机制共同发挥作用 ^［6］。如他汀类血脂调节药使辅酶Q ₁₀缺乏，引起细胞线粒体功能紊乱，抑制能量产生，最终导致细胞能量耗竭死亡；或使胆固醇合成的中间代谢产物合成减少，影响到某些重要蛋白质合成而致；或因胆固醇的合成减少，致使供给细胞膜的胆固醇也随之减少，导致细胞膜的通透性及不稳定性增加；或因他汀类血脂调节药引起细胞内钙浓度增加，致细胞内钙超载，从而导致细胞死亡。

患者辛伐他汀已口服多年，从未出现明显不良反应，而且患者未食用柚子等影响辛伐他汀药物浓度的食物，没有肝肾功能异常导致药物代谢异常的因素，因此，结合患者近期肺部感染及用药史，考虑导致横纹肌溶解症的原因为伏立康唑与辛伐他汀存在相互作用，使辛伐他汀代谢减慢，血药浓度升高。辛伐他汀主要通过细胞色素酶P450同工酶CYP3A4途径代谢 ^［7］，而伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，同时也是这3种酶的抑制剂 ^［8］，因此当两药合用时，伏立康唑可以抑制辛伐他汀的代谢，使其血药浓度增加，进而增加横纹肌溶解的风险。本例在加用伏立康唑时，没有深入考虑药物间的相互作用，对辛伐他汀的剂量进行调整，所幸用药过程中进行了监测，出现症状后诊断及时，诊断时未发生严重并发症，经水化、碱化尿液及利尿治疗后病情迅速好转。

除辛伐他汀外，还有许多临床常用药物因通过CYP450同工酶代谢，与伏立康唑合用时会导致其血药浓度增高。如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁（均为CYP3A4底物）与伏立康唑合用，可使这些药物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并偶可引起尖端扭转性室性心动过速。因此伏立康唑说明书中已明确禁止这些药物与伏立康唑合用。另外与某些可作为CYP3A4底物的药物合用时建议减量应用，如环孢素剂量建议减半，他克莫司剂量建议减至原来剂量的1/3，并严密监测血药浓度。既是CYP2C19和CYP3A4底物，又是CYP2C19抑制剂的奥美拉唑，与伏立康唑合用时，建议奥美拉唑剂量减半。苯二氮䓬类药物（CYP3A4底物）、磺脲类药物（CYP2C9底物）、口服抗凝剂如华法林（CYP2C9底物），在与伏立康唑合用时应严密监测，及时调整药物用量。

横纹肌溶解作为辛伐他汀比较严重的不良反应，目前临床医生已足够重视。伏立康唑说明书中作为少见的不良反应，也提及肌痛、肌无力、肌病，发生率低于1%。近年由伏立康唑引起横纹肌溶解的病例也偶有报道 ^［9，10］。本例患者发生横纹肌溶解症时合并应用了伏立康唑和辛伐他汀，在停用辛伐他汀后，肌红蛋白逐渐下降，病情缓解，继续服用伏立康唑过程中监测肌酸激酶无升高，因此认为直接导致患者横纹肌溶解的是辛伐他汀，而非伏立康唑。但因伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，本身又是这3种酶的抑制剂，加之 CYP2C19基因的多态性，因此其药物浓度受多种因素影响，临床使用时应注意药物间的相互作用，注意监测其血药浓度药物，必要时测定 CYP2C19基因多态性以提高用药的安全性和有效性。

刘辉（北京医院血液内科　国家老年医学中心　主任医师）

横纹肌溶解症是一种临床急症，虽然发病率不高，但因骨骼肌细胞内容物释放入血后极易导致急性肾衰竭，甚至导致多脏器功能衰竭，因此一旦发生，病情凶险。该病发病初期临床症状往往不典型，可仅表现为疲劳、乏力、轻度全身酸痛等，发病初期不易被发现，甚至被误诊，诊断时往往已发生严重脏器功能损伤，影响预后。该患者因全身乏力起病，症状持续两周并不断加重才来就诊，所幸就诊当日在异常升高的肌酸激酶结果提示下，结合近期的生化监测结果，很快得以确诊，并明确了病因，为下一步治疗奠定了基础。

横纹肌溶解症的治疗首先应针对病因治疗，立即停用他汀类药物，并尽早进行水化、碱化尿液及利尿治疗，必要时尽早行血液净化治疗。该患者为老年人，各脏器功能均减退，加之有多发性骨髓瘤病史，骨髓瘤本身及所经历的化疗均对肾脏功能有一定损害，因此治疗难度更大，病程中应该严密监测，及时选择合适的治疗方案。

该患者横纹肌溶解的原因是因为伏立康唑和辛伐他汀间相互作用，导致辛伐他汀代谢减慢，血药浓度升高，从而出现横纹肌溶解的不良反应。该病例提示我们在临床用药时，一定要考虑到药物间的相互作用，合理调整药物剂量，即使按要求无需调整剂量的药物，也应严密监测，并告知患者关注可能发生的不良反应，保证用药的安全性和有效性。