第五十九节　Rett综合征（Rett syndrome）

【病名】

Rett综合征（Rett syndrome，RTT，RTS），中文译名瑞特综合征。又称Rett混乱（Rett disorder）、自闭-痴呆-共济失调-目的性手功能丧失综合征（autism-dementia-ataxia-loss of purposeful hand use syndrome）等。

【病理与临床】

1.本病是一种起病于婴幼儿期的中枢神经系统先天性、进行性、变性性疾病，1966年由奥地利儿科医师Andreas Rett首先报道，但一直被人们忽视。1983年Hagberg报道了35例，并将其命名为Rett综合征。因为Rett在其原始论文中报告了患者血氨浓度升高，故本病曾经被称为“大脑萎缩性高血氨综合征”，但随后的研究发现这不是本病的特征性改变，现已不用此名。现已证实，其病因与位于X染色体长臂上（Xq28）的甲基CpG结合蛋白-2（methyl-CpG-binding protein 2，MeCP2）基因突变有关。在MeCP2基因的3个编码区中已经发现了多达200种的突变类型。有文献认它是X连锁显性遗传，但由于99%病例的突变是偶发的，因此大部分文献认为在多数情况下本病不是一种遗传性疾病。MeCP2是一种染色质结合蛋白，它作为一种转录抑制因子或激活因子对调节神经系统的生长发育起着重要作用，但具体机制尚不清楚。本病的症状和严重程度可能取决于激活缺陷基因的百分比和突变的类型。本病患病率约为1万至1.5万分之一，多见于女性。但由于本病常被误诊或未诊断，实际患病率很难确定。由于男性只一条X染色体（46，XY），多在胚胎早期死亡，只有极少数带有MeCP2基因改变的男性出现类似于本病的表现。

2.临床表现

（1）患儿在出生后6到18个月通常发育正常，然后逐渐失去先前获得的技能（如：有目的手部运动和交流能力），并出现以下症状，这种恶化可以是迅速的，也可以是渐进的。

A.神经精神运动发育倒退：患儿行为突然变化，对人和物的兴趣减弱，逐渐出现痴呆、失语、失用症。

B.典型的手部运动：出现拍手、搓、洗、或手到嘴的动作，所谓“绞拧手-拍手-洗手”征。

C.神经精神异常：表现为共济失调、类似儿童孤独症（自闭症）行为（如：惊恐发作、无故尖叫和伤心哭泣、易怒、言语发育障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄、行为方式刻板、磨牙征等）、类似帕金森病症状（如：面部表情减少、僵硬、震颤）、癫痫发作等。其中大部分患者都有癫痫发作史。患儿头部发育迟缓，呈小头畸形。

D.骨骼与肌肉病变：肌肉无力、肌肉痉挛、肌肉萎缩、关节挛缩。一些患者可能永远不能行走而在轮椅上度过余生。脊柱畸形很常见，通常在8～11岁之间开始，随着年龄的增长而加重，严重者需手术治疗。

E.呼吸紊乱：出现低通气、过度通气，甚至呼吸暂停等多种紊乱的呼吸模式。患者可能强制吐痰或吞咽大量空气。

F.部分患者出现QT间期延长、T波改变及各种心律失常，它是患者猝死的重要原因之一。

G.其他：咀嚼和吞咽困难致营养不良与生长发育迟缓，另一方面，一些较轻的患者可能会摄入过多的食物，变得肥胖。此外，还可能合并胃食管反流、结肠异常扩张、斜视等。血管运动异常表现为手足冰冷。

（2）本病属MeCP2基因相关性疾病（MeCP2 related disorders），此类疾病包括：经典型Rett综合征（classic Rett syndorme）、非经典型Rett综合征[variant（atypical）Rett syndrome]。经典型多见于女性，非经典型包括女性轻症及男性核型为47，XXY者。MeCP2相关严重新生儿脑病与PPM-X综合征见于男性，其中，前者多于2岁前死亡；而PPM-X综合征属X连锁神经精神障碍的一种，表现为精神错乱P（psychosis）、锥体系症状P（pyramidal signs）、帕金森症状P（pakisonian features）、巨睾丸M（macroorchidism）。

（3）根据病情发展常将其分为四个阶段：第一阶段为发育停止阶段（developmental arrest，出生后6～18个月），第二阶段为迅速恶化或衰退阶段（rapid deterioration or regression，1～4岁），第三阶段为伪稳定阶段（pseudostationary）（2～10岁），第四阶段为晚期运动恶化阶段（late motor deterioration）（>10岁）。各期的临床特征请参考相关专著。

3.诊断　根据病史、临床表现及基因检测。可参考Neul的诊断标准及相关专著。

【麻醉管理】

1.麻醉前管理

（1）Maguire等早在1989年就指出本病不是一个罕见疾病。据估计，在严重发育不良的女性中其患病率可能高达25%，是仅次于唐氏综合征造成严重智力缺陷的第二大先天性疾病。Campos于2007年在一本医学期刊上发表了“Rett综合征：50年至今仍不为人所知”的述评，反映了当时的实际情况。但十多年后的今天，现实情况仍差强人意。据推测，在美国约有1万例12岁以下女孩患有本病，我国作为人口大国，实际患病人数应数倍于美国。近年来由于医学的进步，本病很多患者能活到成年（40岁左右），有较多的手术麻醉机会，作为麻醉医师对此病应有所了解，但目前在我国尚未见本病麻醉管理的报道。

（2）本病是一种以神经精神及骨骼肌肉为基本病变、可能涉及全身多个器官与系统的全身性疾病，麻醉前应对患者全身情况进行仔细检查与评估，但要注意由于精神运动发育障碍、医患之间沟通困难，术前检查与评估难以取得患者的合作。Nho等报道了一例患者，术前检查不合作，麻醉诱导后发现患者张口受限，气管插管时无法置入喉镜。因此，麻醉前检查需要有足够的耐心，必要时应请照料者协助。此外，在麻醉前应加强精神安慰，必要时可给予适量的镇静剂，但要注意镇静剂对呼吸的抑制作用。文献报道，音乐对Rett综合征患者有镇静作用，并能暂时停止刻板动作，围麻醉期播放熟悉的音乐可能对患儿有益。

（3）由于合并多个关节挛缩及长期慢性病变的影响，可能动脉插管和静脉穿刺困难，Kako认为此类患者还可能存在血管的解剖学变异，必要时应采用超声引导血管穿刺。对术前不能开放周围静脉者目前多采取七氟烷吸入麻醉诱导。合并癫痫者抗癫痫药应继续服用至术前。

（4）控制肺部感染并尽量改善术前营养状况。Hammett回顾了11例脊柱侧弯矫正手术患者的记录，其中8名患者出现了一个或多个严重并发症，包括肺部感染、伤口感染及泌尿系统感染，作者认为这些并发症与术前营养不良有关。一些文献报道，早期胃造瘘有助于逆转患者的体重下降。

2.呼吸管理

（1）气道管理

A.大部分报道指出本病属困难气道者，患者可能出现气管插管困难，其原因与张口受限、小颌畸形及颈部活动障碍有关。与其他智障患者一样，要取得患者的合作、在清醒状态下插管几乎是不可能的。在插管前应准备好包括纤支镜在内的多种气道管理工具，Kawasaki报道的患者合并小下颌与张口受限，诱导后经口纤支镜引导下插管成功。

B.尤其要注意术前未能发现的困难气道。如：前述Nho报道的病例，术前检查未发现张口受限，待麻醉诱导后发现张口受限、准备经鼻纤支镜引导插管时又发现鼻孔狭窄而无法插管，虽然最后经口纤支镜引导插管成功，但整个过程颇让人提心吊胆。Kako及Kawasaki报道的病例均声门显露困难（Cormack Ⅲ级），但Kako报道的病例并无小下颌与张口受限。

C.部分患者可能合并胃食管反流及胃排空障碍，诱导时可能增加误吸风险。麻醉前应对胃容量进行评估。Kako建议对无插管困难者可考虑压迫环状软骨下快速顺序诱导，要避免用琥珀胆碱，可用大剂量罗库溴铵（1mg/kg），但应注意可能会出现长时间的阻滞效果。

（2）呼吸管理：

除气道外，此类患者的呼吸管理颇为棘手，其原因是：①患者可能合并呼吸模式的紊乱，表现为呼吸暂停与过度通气，呼吸暂停与大脑皮质活动有关，精神紧张与应激可诱发，其反复发作是引起脑缺氧的重要原因之一，亦是猝死的重要原因之一。②脊柱畸形导致肺功能受损，还可能合并支气管软化和阻塞性睡眠呼吸暂停及呼吸道分泌物增多、吞咽功能障碍、反流误吸、气道软化等，易发生肺部感染。③可能强制性吞咽大量的空气而引起胃肠积气与腹部膨隆（吞气征），压迫膈肌造成呼吸抑制，尤其是年幼儿更应注意，麻醉前或气管插管后应置入胃管抽空胃内积气。④患者对麻醉药及呼吸抑制剂的敏感性增加，小剂量的麻醉药即可引起长时间的呼吸抑制。麻醉后应做好长时间呼吸支持治疗的准备。

3.循环管理

长QT间期及T波异常是本病的重要临床表现，Sekul等观察了34例患者，发现其修正QT间期（QTc）较对照者明显延长（p<0.001），同时合并较多的T波异常，而且QT间期延长及T波变化的比例随着症状的加重而增加。文献报道，约四分之一的患者可能猝死，其部分原因可能与长QT间期及T波异常有关。麻醉前检查应包括标准12导心电图，并详细了解其有无晕厥病史。关于其麻醉管理可参考“长QT间期综合征”，避免延长QT间期的各种因素，包括：过度的交感神经兴奋，低体温，低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质异常及围手术期使用的相关药物等。文献报道，七氟烷、异氟烷和恩氟烷等挥发性麻醉药可延长QTc，但临床应用通常是安全的。此外，50%的患者可能合并四肢冰冷等血管舒缩功能障碍，因此在麻醉中可能出现较大的血流动力学波动。严密的血流动力学监测与管理十分重要。

4.体温管理

体温监测与管理十分重要。本病患者特别容易出现低体温，Maguire报道了一例14岁脊柱手术患者，尽管采取了多种预防体温下降的措施，但在麻醉后其体温在两小时内下降至33.5℃，其原因可能与神经功能受损、血管舒缩功能障碍有关。关于它与恶性高热的关系亦受到重视。Önal引用一篇文献指出，个别患者中可观察高代谢状态及合并脊柱侧弯、肌营养不良性病变，因而是恶性高热高危者。但目前有大量文献报道安全地将氟化醚类挥发性吸入麻醉剂用于本病，如：Pierson、Kawasaki、Nho及Kim报道采用七氟烷诱导或维持，Khalil与Maguire报道采用氟烷诱导、异氟烷维持。总之，现有报道既不支持本病属恶性高热高危者，但也不能除外其不属恶性高热高危者。尽管临床上还没有发生恶性高热的报道，但仍应保持一定的警觉。

5.麻醉方法与麻醉药

（1）对神经肌肉病变、脊柱畸形及智力障碍与不合作者，不建议椎管内麻醉。区域神经阻滞可作为全身麻醉的补充部分适当选用，但要注意关节挛缩、穿刺困难及神经损伤，建议在超声引导下实施。

（2）根据本病的病理特点，其麻醉药的选用应遵循以下原则：不引起长时间呼吸抑制、无致惊厥作用、不延长QT间期、无明显的其他副作用。

A.文献报道，本病患者对镇静剂、阿片类药物和挥发性麻醉药非常敏感，可导致包括呼吸暂停在内的严重围手术期并发症和苏醒延迟。Tofil等观察了21例在异丙酚深度镇静下进行腰椎穿刺的本病患者，发现其用药剂量显著低于对照组，此外在21例患者中有7例发生长时间的呼吸抑制等严重并发症。大部分作者建议在脑电麻醉深度监测下使用短效药物，如：瑞芬太尼、地氟烷、七氟烷及丙泊酚等，还可根据手术要求复合局部麻醉作为辅助镇痛手段。总之，无论使用何种药物，考虑到本病的呼吸病变特点，术后必须对呼吸功能进行严密的监测。

B.癫痫发作是本病的常见并发症。Karmaniolou回顾了24例脊柱手术患儿，发现术前主要并发症是频繁的肺部感染与控制不良的癫痫。预防术中及术后癫痫发作亦是麻醉管理重点。关于癫痫的麻醉管理请见本书相关章节及“Sotos综合征”、“West综合征”等，其麻醉药的选择仍然存在争议。不仅要注意抗癫痫药（AEDs）的镇静、嗜睡等副作用，而且要注意它们与麻醉药物的相互作用，如：苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥有细胞色素P450酶诱导作用，可影响麻醉药的代谢。苯妥英钠还可使神经肌肉接头乙酰胆碱受体上调、削弱非去极化肌松弛剂的作用。Tempelhoff报道，接受AEDs治疗的癫痫患者需要更高剂量的芬太尼来维持相当的镇痛深度。因此，在麻醉中应根据患者情况随时调整丙泊酚、肌肉松弛剂和阿片类等麻醉用药的剂量。此外，还要注意麻醉药本身的致惊厥作用。文献报道，咪达唑仑、硫喷妥钠有良好的抗惊厥作用，而所有的阿片类药物、丙泊酚、高浓度（6%～8%）的七氟烷都有致惊厥作用或引起肌阵挛。氯胺酮对脑电图有多种影响，而且似乎具有抗惊厥作用，Borris将它用于终止强直性阵挛性惊厥和对传统抗癫痫治疗无反应的发热性惊厥。阿片类药物通常对脑电图活动的影响较小。丙泊酚在部分人群虽然有肌阵挛反应，但临床上有较多的有效抑制惊厥发作的报道。关于吸入麻醉药对癫痫的影响：一氧化二氮的致惊厥作用有争议，单独使用时可产生高频脑电活动，但当与氟化醚类吸入剂合用时可能有抑制作用。异氟烷与地氟烷是有效的抗惊厥药物，Fugate等甚至用异氟烷治疗难治性癫痫。关于七氟烷用于癫痫者的安全性问题请见“Sotos综合征”，低浓度应用是安全的。总之，包括丙泊酚与七氟烷在内的许多麻醉药物已经成功地用于治疗难治性癫痫持续状态，通常认为临床常用浓度或剂量的吸入和静脉麻醉药、阿片类药物用于癫痫患者是安全的。

C.其他：麻醉药对QT间期的影响前已述及。目前有关本病患者肌松剂应用尚有诸多不明之处，高地等认为肌肉活检可见轻度的神经源性变化及广泛的继发性肌萎缩与关节强直。文献报道，琥珀胆碱不仅可使神经肌肉病变患者血钾升高，还可延长QTc间期、引起致命性心律失常及诱发恶性高热，应禁用于本病。同样，肌肉病变的患者对非去极化肌松剂敏感性增加，临床上应在肌松监测的条件下慎用。此外，Katz认为，NMDAR拮抗剂氯胺酮可改善MeCP2基因敲除小鼠神经精神功能状况，在本病的临床治疗方面的一定前景。一些临床报道提示小剂量氯胺酮麻醉可改善普通患者的“心境”，但目前尚无将氯胺酮用于本病临床麻醉的报道。要注意氯胺酮本身可引起一些精神症状，甚至有引起癫痫发作的风险。

6.其他

长期神经肌肉病变可造成骨质疏松、骨骼脆弱易折，加之关节挛缩，在安放体位时要注意避免损伤。

（郑利民）

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