第五章　肾脏溶质转运功能及其调节

第一节　肾脏对钠和氯的调节

Na+和Cl-是细胞外液最主要的阳离子和阴离子，它的精密调控对于维持机体水电解质稳态以及血压稳定起着至关重要的作用。正常NaCl的进食量为每天2～10g，但每天滤过的180L原尿中NaCl高达2kg，大部分的NaCl需要经由肾脏重吸收。在生理条件下，最终尿液排出的NaCl是滤过量的0.1%～3%，以维持机体钠和氯的稳态。近端小管和髓袢负责大部分的Na+重吸收，但这些节段基本不受调节；其余部分的Na+在远端小管和集合管被重吸收，虽然这些节段只重吸收原尿中的一小部分，但多种调节机制作用于这些肾小管，精细调控NaCl的重吸收。近年来随着人们对肾脏，特别是肾小管以及集合管上Na+和Cl-转运系统研究的深入，机体水电解质稳态的调节机制得以初步阐明，并发现了多个高血压治疗的药物靶点。本节将就肾脏对Na+和Cl-转运的调控机制和相关利尿剂、降糖药的研发讨论肾脏对钠和氯的重吸收调节。

一、肾脏Na+、Cl-转运概况[1-6]

肾脏的物质转运主要包括肾小球的滤过、肾小管上皮细胞将血液里或细胞内的物质分泌到小管液以及肾小管上皮细胞将小管液中的物质重吸收回血液这三个过程。最终尿液中某物质含量是滤过和分泌的总和减去重吸收的结果。在这三个过程中，重吸收过程起着至关重要的作用，任何微小变化将最终导致尿液中某特定物质成分发生巨大改变。

流经肾小管和集合管的溶质，通过两种途径被重吸收：①跨细胞途径：溶质从管腔膜面转运到小管上皮细胞内，再经由基底侧面进入肾脏间质。跨细胞转运过程又包括主动转运和被动转运两种；②细胞旁途径：溶质通过小管上皮细胞间的紧密连接由细胞间缝隙进入肾脏间质。最终从小管液转运到肾脏间质的溶质经由管周毛细血管重吸收回血液循环。Na+的重吸收主要通过跨细胞途径进行，也有一小部分通过细胞旁转运途径实现。而Cl-重吸收则主要以细胞旁途径进行重吸收。

肾脏具有强大的滤过能力，肾小球能滤过除了蛋白质及其与之结合的分子以外的任何血浆中的溶质。肾小球对Na+和Cl-的滤过是非选择性的，Na+和Cl-等溶质能自由通过肾小球滤过膜，因此滤过液中这些离子的浓度几乎与血浆浓度一致。但血液经肾小球滤过后，99%滤过的NaCl均被重吸收。肾小管和集合管对Na+和Cl-的重吸收具有高度选择性，重吸收能力从近端小管到集合管逐渐降低，然而机体对其重吸收的调节能力却逐渐增强。机体根据自身需要，对Na+、Cl-以及其他电解质进行选择性重吸收，从而实现对水电解质稳态的精密调控。

在不同肾小管和集合管节段，基底侧面的Na+-K+-ATPase为重吸收提供持续的动力。而在管腔膜面，有多种不同的高效能Na+和Cl-转运体和通道存在，包括：①近端小管的钠氢交换体；②髓袢升支粗段的钠钾二氯共转运体；③远端小管的钠氯共转运体；④集合管上皮细胞型Na+通道等。而Cl-则主要通过细胞旁途径进行重吸收。肾脏Na+、Cl-转运概况如图1-5-1-1所示。

二、肾脏对Na+的重吸收

（一）Na+通过基底侧面从肾小管和集合管上皮细胞进入细胞间质

Na+-K+-ATPase位于肾小管和集合管基底侧面，通过主动运输将小管上皮细胞内的Na+泵出到小管间的组织液中，进而Na+自由运输回血液循环完成重吸收过程。由于持续不断的Na+重吸收，使小管液和小管上皮细胞内形成一定的Na+电位梯度和浓度梯度，而这种电化学梯度有利于Na+由小管液向细胞内的被动运输，也为肾小管顶端膜面的Na+通道和转运体提供动力。Na+-K+-ATPase的活性在氧耗量大的近端小管初始部，髓袢升支粗段以及远端小管较高。

（二）Na+通过管腔膜面从小管液进入肾小管和集合管上皮细胞

1.近端小管[7-12]

肾小球滤过的Na+和Cl-有大约65%在近端小管重吸收。是肾脏Na+和Cl-重吸收最主要的部位。葡萄糖、氨基酸、磷酸、硫酸等能与Na+共转运重吸收至上皮细胞内。反之，H+通过与Na+交换分泌至小管液中，导致HCO₃-的重吸收。

近端小管在解剖结构上分为S1，S2和S3段：S1段包括近曲小管起始部和前2/3部；S2段包括近曲小管后1/3和近直小管起始部；S3段为近直小管。由于近端小管的管腔膜面具有水通道蛋白1（AQP1），对水的通透性高，因此该节段为等渗重吸收。在管腔面，很大一部分Na+耦联蛋白质转运体通过共转运机制执行有机物的重吸收。Na+梯度促使Na+和碳酸氢盐、氨基酸、葡萄糖和其他有机分子共同转运。近端小管的强大重吸收能力与其特殊的细胞形态学特性有关。近端小管S1段的上皮细胞含有大量线粒体，为其主动转运提供充足的能量。其次其管腔膜面富含刷状缘、细胞间缝隙以及基底侧面多皱褶迷路，这些均使细胞膜表面积显著增大，为Na+、Cl-以及其他溶质转运提供了充足的场所。而S3段为扁平上皮，细胞内线粒体少，因此对Na+和溶质的吸收能力明显减弱。

图1-5-1-2显示的是多种溶质沿着近端小管各节段的浓度的变化情况。虽然近端小管进行大量的Na+重吸收，但是由于水的通透性，使水钠等渗重吸收，因此Na+的浓度几乎保持不变。葡萄糖、氨基酸和碳酸氢盐等有机溶质的重吸收能力远大于水的重吸收，因此在近端小管前段它们的浓度下降很快，并沿着小管逐渐降低。而随着Na+被大量重吸收，Cl-重吸收相对较少，因此Cl-浓度沿着近端小管逐渐升高。

Na+在近端小管的转运主要分为以下几种方式：

（1）Na+-H+交换：

在近端小管前段，由于基底侧面Na+-K+-ATPase的存在，上皮细胞内的Na+浓度很低，小管液中的Na+依靠电化学梯度从小管液将Na+重吸收。钠氢交换体（NHE）能够随着Na+的重吸收，将H+分泌到小管液中。由于小管液HCO₃-存在，氢离子的分泌能与小管液中的HCO₃-结合，生成CO₂和H₂O。Na+-H+交换是肾脏去除H+和保留HCO₃-的主要途径。残留在细胞质中HCO₃-能通过基底侧面重吸收。NHE目前发现有9个家族成员，其中位于近端小管刷状缘NHE3在近端小管发挥最主要的作用。显微灌注和微穿刺实验显示，NHE3敲除小鼠的水和Na+重吸收能力下降了1/2～2/3。由于Na+重吸收障碍，NHE3敲除小鼠表现为低血压，提示NHE3在水钠重吸收和血压调控中发挥着重要作用。近年来研究还发现，NHE3还参与了钙稳态的调节，因此NHE的功能及调控机制还有待进一步探寻。

（2）Na+-葡萄糖转运：

钠葡萄糖同向转运体（SGLT）表达于肾脏近端小管，是肾脏进行Na+和葡萄糖重吸收的重要途径。当小管液流经近端小管时，葡萄糖和Na+与近端小管上皮细胞刷状缘的SGLT结合，Na+顺电化学梯度进入细胞，与此同时将葡萄糖同向转运入细胞。葡萄糖进入肾小管管腔上皮细胞后，通过葡萄糖转运家族另一成员葡萄糖转运蛋白（GLUT）以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖进入肾脏组织间液，再被重吸收入血液。

肾脏主要存在2种SGLT，在近曲小管的S1段，SGLT2（又称SLC5A2）主要介导低亲和力、高吸收力（high capacity）为特点的钠依赖葡萄糖重吸收；而在较远的S3段则为高亲和力、低吸收力的SGLTl。SGLT2是介导肾脏葡萄糖重吸收的最重要转运蛋白，90%的肾脏葡萄糖重吸收与之相关。研究发现，糖尿病时肾脏SGLT2的表达显著升高，而SGLT2选择性抑制剂能够抑制肾脏对钠葡萄糖的重吸收，通过增加尿糖排泄的方式降低血糖。这与目前已知的所有2型糖尿病治疗药物作用机制不同，有很强的应用前景。目前，多种高效的SGLT2抑制剂如Dapagli flozin已经用于临床治疗糖尿病。

（3）Na+-氨基酸同向转运：

近端小管通过一系列位于管腔膜和基底侧面的不同结构功能的钠氨基酸转运体执行对Na+偶联氨基酸的重吸收。大约95%～99%的包括中性、碱性和酸性的氨基酸都是通过Na+或Cl-形成的电化学梯度在此节段实现重吸收。

（4）Na+-Cl-协同转运：

除了Na+通过Na+-K+-ATPase介导的通过电化学梯度将Na+通过跨细胞途径，将Cl-通过细胞旁途径重吸收方式以外，亦存在另一种电中性的NaCl转运方式。近端小管管腔膜面NaCl电中性转运主要是通过钠氢交换体和氯-阴离子（通常是碳酸氢盐、甲酸盐和草酸盐）交换体协同作用实现的。小管液和上皮细胞的pH值和阴离子的浓度决定了该转运方式的速率。肾脏近端肾小管Na+、Cl-转运概况如图1-5-1-3所示。

2.髓袢[13-16]

髓袢降支细段、髓袢升支细段和髓袢升支粗段共重吸收25%～40%左右滤过的Na+。其中髓袢升支粗段是最主要的NaCl重吸收场所。

（1）髓袢细段：

在髓袢的细段为无刷状缘的薄而扁平的上皮细胞，此处胞内含有的线粒体较少，细胞无主动转运过程，髓袢细段维持肾脏渗透压梯度，参与尿液浓缩稀释过程。

髓袢降支细段由于水通道蛋白1（AQP1）的存在，只对水有通透性，对Na+无或极弱通透性。因此，水从小管液中被动转运进入高渗的肾脏内髓间质中。而相反的，髓袢升支细段只对Na+有通透性，对水无通透性。随着滤过液在髓袢降支细段失去大量的水，高浓度的NaCl在髓袢升支直接扩散到肾髓间质。

（2）髓袢升支粗段（图1-5-1-4）：

在髓袢的粗段为大而多线粒体的上皮细胞，缺乏水通道，因而在该节段水的重吸收非常有限；但其基底侧面有丰富的Na+-K+-ATPase活性，为Na+的主动转运提供大量能量。

此处最重要的转运体为钠钾二氯共转运体（NKCC2），它利用Na+梯度共转运吸收一个Na+，一个K+和两个Cl-。NKCC2通过偶联肾脏外髓内向整流钾通道（ROMK），将钾离子重新转运回到小管液中，因此这一过程的实际效应是回收一个Na+和两个Cl-，将小管液变为正电性。正电性的小管液进而促进包括钠、钾、钙、镁以及铵离子通过细胞旁转运途径重吸收。沿着髓袢升支粗段，小管液中NaCl浓度从髓袢升支粗段的外髓内带的起始部140mM逐渐降低至30～60mM。同样的，此处NaCl的重吸收主要分为两步：首先，Na+、K+和Cl-通过NKCC2进入小管上皮细胞，接着，Na+-K+-ATPase将Na+从由基底侧面转运到肾脏间质，而驱动其转运的电化学梯度也是由此产生的。NKCC2介导了该节段100% Cl-的重吸收，虽然其只介导了管腔膜面50%的Na+重吸收，NKCC2的活性能影响细胞旁途径的Na+的重吸收。髓袢升支粗段NKCC2也参与了肾脏髓质部高渗环境的形成，对逆流倍增机制的维持和水电解质的稳态调节至关重要。

在人类，NKCC2的基因突变会导致NKCC2活性减弱或丧失，导致Bartter综合征（Bartter’s syndrome），表现为严重的水电解质流失并伴随低血压。反之，当NKCC2活性异常增加时则表现为髓袢升支粗段NaCl重吸收显著增多，产生高血压。同样的，NKCC2敲除小鼠如果水电解质稳态得不到纠正的话无法存活。小鼠NKCC2过度激活则会导致盐敏感性高血压的发生。

利尿剂是一类增加尿液排泄的药物，它能够增加小管液中Na+和Cl-等有渗透活性的物质的含量，阻碍水的重吸收，从而增加尿液的排泄。特异性阻断NKCC2的袢利尿剂属于强效利尿剂，包括：呋塞米（速尿）、布美托尼、依他尼酸等。袢利尿剂在肾小管经有机阴离子转运体进入小管液中，能与髓袢升支粗段的NKCC2相结合，抑制Na+、K+和Cl-的重吸收以达到利尿的作用。由于跨细胞电位差的消失，通过细胞旁途径转运的离子的重吸收也下降。通过阻断NKCC2，可降低肾脏尿液的浓缩功能，流经肾脏集合管主细胞的Na+浓度增加，集合管会增加K+的分泌来促进Na+重吸收，导致大量钾流失。

随着NKCC2的抑制剂呋塞米作为最广泛应用的利尿剂之一应用于临床，近年来人们对NKCC2的作用机制有了进一步的认识。NKCC2的磷酸化、其向细胞膜的转位以及其在细胞膜上的稳定性等一系列翻译后调节机制参与了NKCC2的活性调节。

此外该节段亦有10%～20% Na+通过NHE3进入小管上皮细胞。

3.远端小管[2,4]（图1-5-1-5）

远端小管重吸收大于5%滤过的Na+。

（1）致密斑：

远端小管处有一特殊结构为致密斑（macula densa），致密斑为特化的肾小管上皮细胞，为髓袢升支粗段与远端小管相连处高柱状上皮细胞形成的椭圆形隆起结构。致密斑穿过肾单位的入球小动脉和出球小动脉之间的夹角，与球旁颗粒细胞、球外系膜细胞共同组成球旁器。致密斑能通过感受流经远端小管小管液中的NaCl浓度，进而通过球旁颗粒细胞调节肾素的合成释放，对肾小球滤过率和肾血流量进行负反馈调节。

（2）钠氯共转运体：

远端小管对小管液中NaCl可进行重吸收，但对水的通透性低，使尿液得到进一步稀释。远端小管主要通过钠氯同向共转运体（NCC）将小管液中的Na+和Cl-转运到小管上皮细胞中实现重吸收。NCC与NKCC2具有高度同源性，它也是临床上用于治疗高血压和心力衰竭的噻嗪类利尿药的作用位点。不管是人类NCC的基因突变或是NCC基因打靶小鼠均会导致Gitelman综合征（Gitelman’s syndrome）的发生，表现为低血压，这与NKCC2的突变表型相似。不同的是，当使用NCC的抑制剂噻嗪类利尿剂时，能引起高钙血症的发生，提示NCC在远端小管节段对钙离子的重吸收也具有重要的调节作用。

噻嗪类药物是中效能的利尿剂，由近端小管通过有机阴离子转运系统分泌入小管液中。它能通过和NCC的Cl-结合部位结合，可逆性抑制NCC的活性。其结果是导致大量的Na+流向集合管，过量的Na+可与K+交换，导致低钾血症。该类药物还能促进Ca2+的重吸收用于低钙血症的治疗。这可能是由于Na+重吸收降低，导致肾小管上皮细胞内Na+浓度下降，激活基底侧面的Na+-Ca2+泵，增加钙离子的重吸收。

远端小管末端亦开始出现集合管主细胞高表达的上皮细胞型Na+通道ENaC，将在集合管部分具体讨论。

4.集合管[17-26]（图1-5-1-6）

集合管大约重吸收2%～5%的滤过的Na+。多种调节机制精细调节这一节段的Na+和Cl-的重吸收。

集合管通过连接小管与远端小管相连，连接小管已有一定的集合管的特征出现。集合管按其所处位置分为皮质集合管（CCD），外髓集合管（OMCD）和内髓集合管（IMCD），而内髓集合管又根据从皮质到髓质方向，分为IMCD1，IMCD2以及IMCD3。虽然同样是集合管节段，但由于分属肾脏皮质和髓质不同部分，其执行的功能也不尽相同。因此更常见的是根据集合管的细胞类型来分型，集合管主要存在主细胞和闰细胞这两种类型的细胞。

（1）主细胞：

表达上皮细胞型Na+通道（ENaC），介导Na+重吸收。ENaC受醛固酮调节，能被保钾类利尿剂阿米洛利（amiloride）所抑制，是集合管Na+重吸收的最主要通道。Na+依赖基底侧面的Na+-K+-ATPase提供电化学梯度进入小管上皮细胞，使小管液带负电，电负性驱动Cl–通过细胞旁途径重吸收。与此同时，小管上皮细胞内的钾离子可以通过外髓钾通道ROMK排到小管液中。

ENaC由三个亚单位组成，分别为ENaCα、ENaCβ和ENaCγ，每种亚单位具有30%～40%的同源性。ENaC具有两个跨膜区，一个胞外区以及位于细胞内的N端和C端。包括糖基化、磷酸化、蛋白水解切割等多种翻译后修饰作用对ENaC的表达和活性进行调节。ENaC的活性可通过钠通道开放率和开放数量这两个电生理指标来衡量。ENaC的开放率与蛋白水解过程相关，而ENaC的开放数量则与其向细胞膜上的转位数量有关。在小鼠，敲除ENaC三个亚基的编码基因显示ENaC在钠平衡中的重要作用。由于ENaC同样在肺脏高表达，ENaCα敲除小鼠由于钠钾代谢紊乱、代谢性酸中毒，最终因肺水肿在出生不久后死亡。ENaCβ和ENaCγ双缺失小鼠则出现肾衰竭，表现为钠排泄增多，钾潴留和血浆醛固酮水平升高。在人类，ENaC功能异常直接与Liddle综合征（Liddle’s syndrome）有关，表现为盐敏感性高血压。

针对ENaC的阿米洛利、螺内酯和氨苯蝶啶等保钾类利尿剂主要用途是，抑制针对NKCC2的袢利尿剂造成的钾流失。在肾脏集合管的主细胞，Na+通过集合管上皮钠通道进入细胞内，伴随钾离子从顶端膜ROMK通道排出。Na+重吸收耦联钾离子的分泌均依赖基底侧面的Na+-K+-ATPase的活性。阿米洛利等药物通过与ENaC的Na+结合位点竞争性结合，从而抑制钠重吸收和钾分泌。生理条件下，醛固酮通过促进ENaC和Na+-K+-ATPase的基因转录从而促进Na+的重吸收和K+的分泌。螺内酯是醛固酮的竞争性抑制剂，通过竞争性结合抑制醛固酮和其受体结合，抑制Na+重吸收，抑制K+排泄。因此，保钾类利尿剂的不良反应主要是过度应用导致的高钾血症。

（2）闰细胞：

传统观点认为，该细胞不存在Na+-K+-ATPase，取而代之的是H+-ATPase，主要介导肾脏酸碱平衡的调控和Cl-的重吸收。

三、肾脏对Cl-的重吸收[27-31]

（一）近端小管

Cl-浓度沿着近端小管下行逐渐升高，小管液中高Cl-浓度为Cl-重吸收的原动力。在近端小管前段，当管腔面Na+与中性有机离子共转运时，管腔呈负电性。这种负电性被Cl-通过细胞旁转运途径所中和。当滤过液通过近端小管后段，大部分的有机分子和碳酸氢盐已被重吸收，这时Na+一般伴随Cl-一起被重吸收。钠氢转运体与氯-阴离子（通常是碳酸氢盐、甲酸盐和草酸盐）交换体共同作用，最终将Na+和Cl-从顶端膜重吸收。Cl-或与其他电负性交换、或经K+-Cl-共转运或氯通道被重吸收。

（二）髓袢

Cl-经管腔膜面的NKCC2进入上皮细胞后，经由基底侧面的K+-Cl-共转运体和Cl-通道重吸收回肾脏间质。

（三）远端小管

远端小管主要依赖管腔膜面的NCC进行Na+和Cl-的同向转运，进入上皮细胞中的Na+通过基底侧面的Na+-K+-ATPase将Na+重吸收，Cl-则通过基底侧面的氯通道重吸收回血液循环。

与近端小管、髓袢相似，此节段亦存在Na+-H+和Cl-有机阴离子交换系统，参与NaCl和有机阴离子的再循环。

（四）集合管

1.主细胞

由于集合管主细胞ENaC转运大量正电性的Na+，这一节段的管腔面为电负性。因此可促进带负电的Cl-通过细胞旁转运途径重吸收。

2.闰细胞

由于该细胞不存在Na+-K+-ATPase，取而代之的是H+-ATPase，从而能建立H+梯度驱动。而闰细胞的Cl-重吸收是集合管Cl-重吸收的最主要途径。闰细胞又分为泌酸的α型闰细胞和泌碱的β型闰细胞。α型闰细胞通过管腔膜面的H+-ATPase分泌H+，通过基底侧面的Cl--HCO₃-交换体重吸收HCO₃-。而β型闰细胞则是完全相反的转运模式：通过位于基底侧面的H+-ATPase将H+从细胞内移出，导致的结果是碳酸氢盐分泌到小管液中，同时伴随着Cl-的重吸收（图1-5-1-6）。主细胞的Na+重吸收以及闰细胞Cl-重吸收是肾脏对NaCl的重吸收最后调节节段，最终产生尿液。

（五）氯离子通道（chloride channel）和SLC26 Cl-/HCO₃-交换体（Cl-/HCO₃- exchanger）在肾脏氯离子转运中的作用

1.氯离子通道

氯离子通道作为体内最丰富的阴离子的转运通道，广泛参与了一系列重要的生理学过程，包括细胞容量、细胞内pH、胞内囊泡酸化和跨上皮转运等。除了CLC-1，几乎所有CLC家族电压门控氯离子通道都在肾单位各节段和集合管表达；其中三个通道，即CLC-K1、CLC-Kb和CLC-5与肾脏生理及病理生理调节有重要关系。

（1）CLC-K1与肾性尿崩症：

小鼠CLC-K1（人类CLC-Ka）主要表达于髓袢升支细段（tAL）上皮细胞的顶端膜面和基底侧面，介导该节段Cl-的大量重吸收。CLC-K1基因缺陷的小鼠表现为典型的肾性尿崩症，提示tAL节段CLC-K1介导的氯离子转运是髓质高渗环境建立和尿液浓缩逆流倍增机制的重要基础。

（2）CLC-Kb和Bartter综合征：

该氯通道几乎仅表达在肾脏，主要位于髓袢升支粗段、远曲小管、连接管的和皮质集合管闰细胞的基底侧面。CLC-Kb基因敲除小鼠表现为Ⅲ型Bartter综合征（尿钠丢失、低钾性碱中毒和高钙血症），提示CLC-Kb与肾脏NaCl重吸收和尿液酸化有重要关系。

（3）CLC-5与Dent综合征：

CLC-5氯通道高水平的表达在近端小管上皮细胞的囊泡和皮质集合管的闰细胞顶端膜面，其基因突变导致包括低分子量蛋白尿、近端小管功能异常、高尿钙、肾脏钙化、肾结石和肾衰竭等表型的Dent综合征，提示CLC-5在近端小管与囊泡内吞和肾脏对钙的重吸收调节有关。

2.囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）

CFTR是一种CAMP/PKA依赖的上皮氯离子通道AMP/PKA依赖的上皮氯离子通道，同时又是某些膜转运蛋白的调节因子，属于ATP结合盒结合蛋白家族。CFTR表达在几乎所有肾小管节段的顶端膜面，其功能缺失常会导致致死性遗传疾病囊性纤维化病（cystic fibrosis，CF），而功能过强则与多囊肾病（polycystic kidney）发病有关。然而，迄今为止，CFTR对肾脏功能，特别是Cl-转运的影响仍然不完全了解。

3.SLC26 Cl-/HCO₃-交换体

溶质偶联转运体（solute-linked carrier，SLC）阴离子转运体家族含有10个家族成员。其中SLC26A7、A9和A11可以作为氯离子通道发挥Cl-转运作用；而SLC26A3、A4、A6、A7、A9和A11则可作为Cl-/HCO₃-交换体。SLC26家族成员在不同肾单位节段和集合管的表达水平及亚细胞定位有所不同，各自发挥重要生理学功能。

四、肾脏NaCl重吸收的调节作用[32-38]

为了维持体内Na+和Cl-的稳定，Na+和Cl-在肾小球滤过、肾小管和集合管的重吸收和分泌等活动，都受到机体的精细调控，包括：球管平衡、管球反馈、神经调节和体液调节等，以维持机体钠和氯水平的内环境稳定。

（一）球管平衡

肾小管对Na+和水的重吸收可随肾小球滤过率的变化而进行相应调节。近端小管中Na+和水的重吸收率总是占肾小球滤过率的65%～70%，这种定比重吸收的现象被称为球管平衡（glomerulotubular balance，GTB）。

肾小管周围毛细血管的血浆胶体渗透压是球管平衡的形成机制主要因素之一。近端小管周围毛细血管内的血液直接来源于肾小球的出球小动脉，因此如果有效循环血量不变而肾小球滤过率增加，进入近端小管旁毛细血管的血流量减少，毛细血管血压下降，血浆胶体渗透压升高，这些都导致近端小管NaCl和水的重吸收增加。反之，当有效循环血量升高时，近端小管旁毛细血管血压升高，导致血浆胶体渗透压相对被稀释，则会导致水和NaCl的重吸收减少，促进钠水排出，从而降低细胞外液容量。有效循环血量也是体内调节球管平衡的最重要的因素。通过这样的动态调节，近端小管对Na+和水的重吸收的比率就会保持在恒定的范围内。

由肾小球滤过率介导的球管平衡，能使尿中排出的Na+和水不会随肾小球滤过率的增减而出现大幅度的变化，从而保持尿量和尿钠的相对稳定。其次，肾小球滤过率也对近端小管有直接的调控作用。体内实验证明，当肾小球滤过率增加时，近端小管的管腔膜面的钠氢交换体和基底侧面的Na+-K+-ATPase的活性均被显著激活。

（二）管球反馈

致密斑细胞能感应小管液中的Na+和Cl-的浓度，通过可能由腺苷和前列腺素介导的信号通路，由所谓的管球反馈（tubuloglomerular feedback，TGF）机制实现对Na+和Cl-重吸收水平的调节。当小管液中Cl-的浓度升高时，单个肾单位滤过率下降，从而减少NaCl的滤过和重吸收。

（三）肾交感神经

肾交感神经在肾脏内不仅支配肾血管，还支配近端小管、髓袢升支粗段和远端小管等肾小管上皮细胞和球旁器。当肾脏去神经化时，肾脏对水盐重吸收能力显著下降。肾交感神经主要释放去甲肾上腺素，其兴奋时可通过下列方式影响肾脏功能：

1.通过肾脏血管平滑肌的α受体，引起肾血管收缩而减少肾血流量。由于入球小动脉比出球小动脉收缩更明显，使肾小球毛细血管血浆流量减少，毛细血管血压下降，肾小球滤过率下降，降低了NaCl的滤过；交感神经兴奋也可直接刺激近端小管和髓袢对Na+、Cl-的重吸收。α肾上腺素能激动剂能增强近端小管管腔膜面钠氢交换体和基底侧面Na+-K+-ATPase的作用，增强近端小管对Na+的重吸收。

2.通过激活入球小动脉β受体使球旁器的颗粒细胞释放肾素，导致血液循环中血管紧张素Ⅱ和醛固酮浓度增加，促进NaCl重吸收；通过激活髓袢升支粗段的β受体，也可增加NaCl的重吸收。

交感神经兴奋导致的近端小管和髓袢升支粗段对Na+的重吸收增加，以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，可显著增加血压水平，这也是近年来肾交感神经消融治疗难治性高血压的实验基础。此外，有证据表明多巴胺由近端小管分泌到小管液中，通过DA1多巴胺受体介导，激活腺苷酸环化酶抑制钠氢交换体和基底侧面Na+-K+-ATPase的活性从而降低Na+的重吸收。

（四）血管升压素

血管升压素也称抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）或精氨酸血管升压素（arginine vasopressin，AVP）。血管升压素在下丘脑视上核和室旁核神经元胞体内合成，沿下丘脑-垂体束的轴突被运输到神经垂体储存，需要时释放入血。

AVP有V1和V2两种受体。V1受体分布于血管平滑肌，激活后可引起平滑肌收缩导致血压升高，血管升压素因此得名；V2受体主要分布在远端小管和集合管上皮细胞，是7次跨膜的G蛋白偶联受体，激活后通过兴奋性G蛋白（Gs）激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加，cAMP再激活蛋白激酶A（PKA），使集合管上皮细胞水通道蛋白2转移到管腔膜上，形成水通道，使管腔膜对水的通透性增加；此外，该通路也可通过CREB介导增加AQP2基因的转录。实验证实AVP对NaCl的重吸收也同样具有调节作用。在髓袢升支粗段，AVP能通过增强髓袢升支粗段上皮细胞cAMP水平，在短时程通过促进NKCC2向管腔膜面转移，长时程能在转录水平增加NKCC2的表达，增加髓袢升支粗段对Na+、K+和Cl-的重吸收；在该节段AVP还可以增加基底侧面Cl-通道的活性，促进NaCl的重吸收，从而维持逆流倍增系统。在远端小管和集合管，AVP能使ENaC通道活性增加，促进Na+重吸收。

（五）肾素-血管紧张素-醛固酮系统

肾素是由肾脏的球旁器合成、储存和释放的。肾素作用于肝脏合成的血管紧张素原，生成血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转换酶的作用下生成血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ），血管紧张素Ⅱ能进一步促进肾上腺皮质球状带细胞释放醛固酮。

1.血管紧张素Ⅱ

血管紧张素Ⅱ能直接影响肾血流动力学，在血管紧张素Ⅱ浓度升高时，入球小动脉强烈收缩，肾小球滤过率减少。近端小管自身也能合成分泌血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ能与近端小管管腔膜面和基底侧面的AT1受体结合，通过促进钠氢交换体增加钠的重吸收。血管紧张素Ⅱ还能够增加渴觉、刺激醛固酮的生成、促进抗利尿激素的释放、并引起肾脏血管的收缩。当机体Na+浓度降低时，会刺激肾素的合成释放，使循环血量增加。此外，在入球小动脉，血管紧张素Ⅱ可使血管平滑肌生成前列环素（PGI2）和一氧化氮（NO），这些物质又能减弱血管紧张素Ⅱ的缩血管作用。

2.醛固酮

醛固酮在肾脏主要作用于远曲小管和集合管的上皮细胞，可增加Na+、水的重吸收，同时促进K+的排泄。醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞后，与盐皮质激素受体结合，通过基因转录调节机制增加ENaC基因转录，从而促进NaCl重吸收。此外，醛固酮也被证实能同样影响髓袢的NaCl重吸收和远端小管NCC的表达水平。如上所述，醛固酮受肾素-血管紧张素系统调节。

（1）醛固酮能与核受体盐皮质激素受体结合，该转录复合物进入细胞核，会使ENaC转录增加，当ENaC三个亚基在内质网完成装配时，会转移到管腔膜面，形成管腔膜钠通道蛋白，使钠通道数目增加，有利于小管液中得Na+向细胞内扩散。

（2）醛固酮能激活线粒体中合成ATP的酶，使ATP的生成量增加，为基底侧面Na+-K+-ATPase提供能量。

（3）醛固酮可刺激基底侧面的Na+-K+-ATPase合成增加，使其活性增强，可加速将细胞内的Na+泵入组织间隙，并将K+泵入细胞的过程。由于Na+的重吸收，小管液呈负电位，有利于Cl-的重吸收。

（六）其他因素

肾脏可生成多种局部激素，影响肾自身的血流动力学和肾小管和集合管的重吸收功能。

1.缓激肽

缓激肽可使肾小动脉舒张，抑制集合管对Na+和水的重吸收。

2.一氧化氮（NO）

NO可以通过抑制钠氢交换体和Na+-K+-ATPase，抑制近端小管对Na+的重吸收。NO还可对抗血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素的缩血管作用。

3.前列腺素

前列腺素主要由肾脏髓质部产生的，前列腺素特别是前列腺素E2（PGE2）能舒张小动脉，增加肾血流量，通过与抑制性的Gi蛋白结合，抑制近端小管和髓袢升支粗段对Na+的重吸收，导致钠排出量增加；且可对抗AVP使尿量增加，并能够抑制近球细胞释放肾素。

4.甲状旁腺激素

甲状旁腺激素（PTH）在肾脏的主要作用是抑制钙离子的重吸收。甲状旁腺激素能激活腺苷酸环化酶（AC），使近端小管上皮细胞内的cAMP水平上升，抑制钠氢交换体的活性，降低Na+的重吸收。

5.甲状腺素

实验发现，甲状腺功能低下的患者或动物实验模型的肾小球滤过率、水钠重吸收以及Na+-K+-ATPase活性下降，提示甲状腺素参与水盐重吸收。甲状腺素能直接刺激钠氢交换体的活性，促进近端小管对Na+的重吸收。

6.心房钠尿肽

心房钠尿肽（ANP）是由心房合成释放的使血管平滑肌舒张的一类激素。肾脏集合管也能产生心房钠尿肽，它能通过cGMP介导通路使集合管上皮细胞管腔膜上的ENaC失活，抑制NaCl的重吸收。另一方面ANP亦能抑制醛固酮的释放，抑制肾素的产生，并通过舒张入球小动脉增加肾小球滤过。ANP还可以增强肾小管对多巴胺的敏感性，加强多巴胺对钠氢交换体的抑制作用。此外，心房尿钠肽能使血管平滑肌胞质中的Ca2+浓度下降，使入球小动脉舒张，并可使滤过分数增加，因此肾小球滤过率增大。

上述调控机制在维持肾脏Na+和Cl-的正常重吸收过程中发挥重要作用（图1-5-1-7），是保持机体Na+和Cl-内环境稳态的重要环节。肾脏结构和功能的改变，以及调节机制的破坏，都会导致机体水盐代谢平衡的失调及血压的变化，从而有害健康，甚至危及生命。

（黄世铮　管又飞）

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第二节　肾脏对钾代谢的调节

一、概述[1-4]

钾离子是人体内最丰富的阳离子，直接参与细胞内的代谢活动，维持神经、肌肉的静息电位和兴奋性，发挥着重要的生理功能。细胞内液的钾离子浓度远高于细胞外液，98%的钾存在于细胞内，只有2%的钾在细胞外液。细胞内外液钾浓度的这一巨大差异主要是由于Na+-K+-ATP酶的作用，该酶将Na+泵至细胞外，将K+泵至细胞内，从而产生K+跨细胞膜浓度梯度，这种浓度差对于维持细胞内外电位差起着重要作用。健康成年人含钾量约为50mmol/kg，人体每日食物中摄入大量的钾，平均每天从食物中摄入人体内的钾约100mmol（3.9g），血钾浓度通常在3.5～5.5mmol/L，超过生理需要量的钾通过尿液、粪便、汗液等形式排出，其中肾脏对钾的排出及钾平衡的调节起主导作用。若钾代谢发生调节异常，将出现K+紊乱，如果细胞内的K+有1%进入细胞外液，心肌细胞即可发生兴奋和传导的严重异常，而发生致命的心律失常。

肾脏是机体调节K+容量最主要的器官，负责排泄每日摄取的90%的钾，另外10%的K+从消化道排泄。肾脏对K+的调节包括滤过、重吸收和再排泌。肾脏每日滤过原尿180L，每日原尿中滤过的钾离子约为600～800mmol（23.5～31.3g），经过肾小管的重吸收，原尿中的钾离子浓度明显下降；肾小管对钾的再排泌，成为调节钾平衡的重要过程，最终从尿中排出的钾只有肾小球滤过量的1/8左右。通过肾脏的调节，血K+浓度得以维持在正常水平。

人们对钾在肾单位中的转运机制的认识主要通过动物活体微穿刺、肾小管微灌流、膜片钳等实验手段获得。本节将对肾单位及集合管各节段对钾转运的特点，以及肾脏钾平衡调节分别进行讨论。

二、肾单位各节段对钾的滤过、重吸收和排泌

（一）肾小球钾的滤过[5]

钾被肾小球自由滤过，尽管一些不可滤过的蛋白质可结合少量的钾，滤液中的K+浓度与血浆中的K+浓度基本相同。大部分滤过的K+在近段小管和亨利袢被重吸收，仅10%到达远端肾单位。因此，肾脏对钾的排泌主要取决于皮质远端肾单位节段和集合管对K+分泌和重吸收的差异。

（二）近端小管钾的重吸收[5,6]

原尿中的钾主要在近端肾小管被重吸收，约占滤过钾总量的65%，这一主动吸收过程与Na+的重吸收过程相似，并且与Na+和水的重吸收成正比。K+在近端肾小管的重吸收主要是通过细胞旁路途径实现（图1-5-2-1）。近端小管近端大量的Na+和水跨膜重吸收通过溶液拖曳（solvent drag）作用驱使K+离子重吸收；在近端小管远端管腔内电荷从负电转为弱正电，更加有利于K+离子的细胞旁路重吸收。近端小管上皮细胞中K+离子通过基底侧面的K+离子通道和K+-Cl-共转运体将细胞内K+转运至细胞外进而实现重吸收；也有证据表明可能也存在K+离子的少量跨顶端膜面分泌，但性质和意义还不清楚。

（三）髓襻升支粗段钾的重吸收（图1-5-2-2）[7-16]

髓袢升支粗段可以重吸收约20%～30%的Na+、K+、Cl-等物质，是另一个大量重吸收K+的部位。K+在肾脏髓袢升支粗段的主动重吸收过程与Na+相似，该段对钾的重吸收与Na+和Cl-的重吸收保持平衡。该节段既有钾的重吸收又有钾的排泌，但正常情况下最终结果是钾的净重吸收。

髓襻升支粗段对钾的重吸收通过跨细胞膜和细胞旁路两种途径实现。小管上皮细胞管腔侧存在的Na+-K+-2Cl+同向转运体（NKCC2），在基底侧面Na+-K+-ATPase的作用下，将一个K+、一个Na+和两个Cl-共同由管腔内转入细胞内；顶端面上的肾脏外髓K+通道（ROMK）提供了一个K+从细胞内向管腔转运的通路，从而保证了NKCC2转运所必需的K+，这个过程即所谓的钾离子再循环。钾离子再循环的维持还有赖于基底侧面分布的多种钾离子通道、K+-Cl-共转运体及氯离子通道CLC-kb，这些通道和转运体也是细胞内K+转运至细胞外重吸收的基础。钾离子通过顶端面ROMK的分泌，使得管腔内变成正电荷，进一步驱使K+通过细胞旁路重吸收。

（四）远曲小管钾的排泌[17-19]

从远曲小管的起始部分开始出现钾的分泌，并沿着远端小管至皮质集合管逐渐增强，这是肾脏调控血K+浓度的重要机制。在大多数生理和病理情况下，到达远端肾单位的K+很少，远端肾小管K+的排泄构成了尿中K+的大部分。远端小管分为前部（DCT1）和后部（DCT2），在DCT1节段，Na+重吸收主要由顶端膜面的噻嗪敏感Na+-Cl-共转运体介导，而在DCT2节段则与连接管和集合管一样由ENaC介导。Na+-Cl-共转运体从DCT1向DCT2表达逐渐减弱，而ENaC表达逐渐增强；而顶端膜面的ROMK和K+-Cl-共转运体表达则基本相同。也因此，基底侧面由Na+-K+-ATPase促发的细胞内K+增高，通过顶端膜面的ROMK和K+-Cl-共转运体分泌入管腔中。DCT2由于有盐皮质激素受体及降解糖皮质激素的11β-HSD2酶的存在，从而其K+的分泌也受到醛固酮的调节。

（五）皮质集合管钾的排泌[2,3,20-22]

尿钾排泄量主要是由远端肾单位决定的，包括远曲小管（DCT2）、连接小管（CNT）和皮质集合管（CCD），但主要是CCD。集合管上皮细胞的一个重要功能是将钾排泌到管腔里，其包含的多种细胞在钾的转运中担任着不同的角色。图1-5-2-4是皮质集合管主细胞和闰细胞在生理状态下的钾转运模式图。

主细胞主要负责集合管起始段和皮质集合管K+的排泌。钾在此通过两个步骤进行排泌：①在细胞基底侧含有Na+-K+-ATP酶，将K+主动从细胞间质中转运至细胞内，细胞内的钠转运出细胞；②在细胞管腔侧有K+通道和K+/Cl-共转运蛋白。Na+-K+-ATP酶运转形成的细胞内高钾环境，有利于细胞内K+通过浓度梯度经过顶端膜面扩散到管腔。皮质集合管的主细胞有两个重要的K+通道，即肾脏外髓K+通道（renal outer medullary potassium channel，ROMK）和大电导钙激活的钾通道（big-conductance K channel，BK）。生理状态下，主细胞ROMK是主要的K+分泌通道，该通道具有低电导性和易开放性的特点，主要负责K+的分泌；在机体缺钾时，集合管闰细胞通过其顶端面H+-K+-ATPase实施对K+的重吸收；当钾的摄入增加或者小管液流速增加的时候，BK通道也被激活并参与K+的分泌，有证据显示该通道的激活可能是通过细胞内Ca+浓度改变来介导。钾通道开放后，钾离子顺电化学梯度从细胞内进入管腔，因此细胞膜管腔侧的电压变化可影响钾的排泌。钾还可以通过K+-Cl-共转运蛋白排泌，在这一协同转运过程中，管腔内氯离子的浓度非常重要，当管腔内氯离子浓度下降的时候，K+-Cl-的协同转运增加。此外，管腔侧的细胞膜上还分布着ENaC，将管腔内的钠转运入细胞，管腔内形成负电位，有助于钾的排泌。Na+-K+-ATP酶受多种因素调节，当肾脏需要排钾时，Na+-K+-ATP酶的转运速度增快，大量的钾被转运入细胞，然后由管腔面的通道排泌到小管内。

钾在皮质集合管的重吸收主要是在闰细胞。与主细胞不同，闰细胞无Na+-K+-ATP酶，管腔面膜有两个H+泵，有泌H+功能。研究显示，H+-K+-ATP酶主要表达于集合管闰细胞的管腔侧膜，当钾摄入不足时，H+-K+-ATP酶活性增加，钾被主动重吸收，基底侧膜的钾通道将钾排出细胞外。肾脏需要保留钾时，闰细胞活性增加，主细胞活性降低，H+-K+-ATP酶活性增加同时伴有KHCO₃重吸收增加。

影响远曲小管和集合管分泌钾的因素包括：钾的摄入量、远曲小管和集合管上皮细胞内的K+浓度、血钠水平、肾脏血流量等。醛固酮和饮食摄入的钾量是影响皮质集合管钾分泌量的两个最主要因素。

（六）髓质集合管钾的重吸收及再循环[23]

和皮质集合管不同，髓质集合管出现了钾的重吸收，由于水在髓质的浓缩及皮质集合管对钾的排泌，小管液内钾浓度明显高于血浆，另外细胞膜管腔侧H+泵的存在，使管腔侧呈正电位，钾离子顺电化学梯度进入间质，产生钾离子的再次重吸收。但是髓质中存在钾的再循环，使得重吸收的钾再次回到小管液内，管腔内钾的浓度和髓质内钾的浓度始终保持一定的倍数关系，如管腔内的钾为20～30mmol/L，髓质内为5～10mmol/L；当管腔内的钾到达200～300mmol/L，髓质内可达到35～40mmol/L。这种浓度关系的维持，使得钾的主动排泌在比较浓缩的尿液里得以完成。

三、肾脏钾平衡的调节[24-33]

肾脏对钾平衡的调节主要部位为远端小管，在醛固酮敏感的远端肾单位主细胞存在着ROMK。影响远曲小管和集合管分泌钾的因素有直接作用和间接作用两类，直接作用包括醛固酮、抗利尿激素、钾的摄入量、远曲小管和集合管上皮细胞内的K+和H+浓度等；间接作用包括摄入的钠水平等。其中最主要的因素为醛固酮和钾的摄入，下面将介绍几个和临床关系密切的影响因素。

（一）钾的摄入

日常钾的摄入在调节肾脏钾分泌的过程中起着重要作用。钾的大量摄入刺激肾脏排钾，通过醛固酮依赖和非醛固酮依赖两个途径。高钾摄入一方面可以刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，上调Na+-K+-ATP酶和ENaC的活性（见下文醛固酮部分），调节肾脏排钾。另一方面，细胞外液K+浓度升高，Na+-K+-ATP酶的活性增强，钾钠交换增加，刺激肾脏排钾。当体内缺钾或摄入钾减少时，则降低血钾浓度，抑制醛固酮的分泌，肾脏排钾减少、重吸收K+增加。在肾功能和肾上腺功能正常的情况下，要摄入足够导致高钾血症的K+是很困难的。而各种食物大都含有较高浓度的K+（如肉类和水果），也因此正常饮食的人群极少发生低钾血症。饮食摄入导致的高钾血症通常发生在肾功能受损（GFR<15～20ml/min）的情况下。

近年的研究显示缺乏赖氨酸的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（protein kinae with no lysine，WNK）、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）如P38和ERK等参与了低钾摄入时顶端面参与钾分泌的K+通道的调节，这一效应可能由超氧阴离子所介导，如抑制超氧阴离子的产生可以阻断低钾对MAPK活性的激活。哺乳动物WNK家族有4位成员，每位成员由不同基因编码，WNK1，3，4在髓质升支粗段到集合管有组成性表达，并在调节ROMK通道活性中起着重要作用。如WNK4可增加ROMK内化，其功能缺陷将导致假性低醛固酮血症Ⅱ（PAHⅡ或Gordon综合征）。高钾可以抑制肾素-血管紧张素Ⅱ信号通路，该信号通路可通过抑制MAPK依赖的途径抑制ROMK和BK的通道活性，从而激活这两类K+通道。

（二）钠的摄入

钠的大量摄入，可导致细胞外液容量增加，导致钠、水的重吸收减少，血管紧张素-醛固酮系统受到抑制，醛固酮分泌减少，钠的重吸收减少，管腔内尿流量增加，排钾增加。其次，运输到远端的Na+增加，可刺激Na+的吸收，使管腔电位负性增加，从而增加K+分泌。

（三）醛固酮

醛固酮为人体内最主要的盐皮质激素。醛固酮由肾上腺分泌，可与主细胞内盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）结合，促进ENaC α亚基的转录，管腔面受醛固酮刺激后1小时内合成ENaC α亚单位，在丝氨酸-苏氨酸激酶（SGK）的作用下与β、γ亚单位结合并转移至管腔膜，增加皮质集合管上ENaC的密度，促进Na+从管腔膜重吸收，增加管腔的负电势，促进K+的分泌；醛固酮刺激6～12小时后，远曲小管和集合管基底侧膜K+通道和Na+-K+-ATP酶的合成增加，使细胞内Na+泵到间质液以及间质液中的K+泵到细胞内，增大细胞内与小管液之间的跨膜钾浓度差，增加钾的排泌。正常情况下，醛固酮对维持血钾在体内的平衡起重要作用，醛固酮增多时刺激钠重吸收和钾排泄，缺乏时钾潴留，钠被消耗。当血清K+浓度较正常升高0.1～0.2mmol/L时即可直接刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，使肾小管泌钾增多。盐皮质激素受体敲除的小鼠出现严重的高钾血症和低钠血症，说明了醛固酮在调节肾脏钾排泄中的重要作用。除醛固酮外，糖皮质激素也对潴钠、排钾有一定的作用，且作用机制与醛固酮相似，但作用强度要弱得多；11β羟类固醇脱氢酶Ⅱ的作用是将糖皮质激素降解成无活性的代谢产物，从而保证盐皮质激素与其受体结合。

醛固酮悖论（aldosterone paradox）是指在血容量不足的情况下醛固酮刺激钠潴留而不伴随K+分泌，在高钾血症的情况下刺激钾离子分泌而不伴随钠潴留的状态。在容量不足时，肾素-血管紧张素系统激活使醛固酮分泌增加，肾脏近端小管对Na+和水的重吸收增加，因此流经远端小管和集合管的Na+和水减少，尽管醛固酮活性增强，远端小管K+的分泌维持基本稳定；在高钾血症时，高K+浓度直接作用于肾上腺皮质球状带细胞促进醛固酮分泌，刺激远端小管和集合管分泌K+从而恢复血钾水平，但不引起水钠潴留。大量证据表明WNK4活性是决定肾小管NaCl重吸收和K+分泌的分子开关。

（四）血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）

在容量不足时，循环AngⅡ和醛固酮水平增加。AngⅡ在近端小管刺激NaCl重吸收的同时，在DCT1以WNT4依赖机制激活Na+-Cl-共转运体，在皮质集合管上调ENaC，从而与醛固酮协同促进Na+重吸收。AngⅡ也可以通过WNK4依赖和非依赖的机制抑制ROMK，加上因AngⅡ刺激增加的近端小管水钠重吸收，导致远端小管管腔容量及流量减少，进一步抑制K+的分泌，从而在恢复血容量的同时不导致K+的丢失。因此AngⅡ可能在醛固酮悖论也发挥重要作用。

（五）利尿剂

大部分利尿剂可促进钾的排泌，但机制不尽相同。髓襻利尿剂通过特异性抑制髓襻升支粗段Na+-K+-2Cl-同向转运体，减少腔内跨上皮的电位差，减少在该部位K+的重吸收。此外，襻利尿剂还能够阻断Na+在该部的重吸收，从而使达到远端肾单位的Na+增加，促使K+排泄增加。噻嗪类利尿剂，可以抑制远曲小管噻嗪敏感Na+-Cl-共转运蛋白（sodium chloride contransporter，NCC），抑制Na+及Cl-的共同重吸收，导致到达肾小管远端的钠增加，或由于利尿作用引起肾小管内的液体流量增加，引起钾的排泌增加。

此外，螺内酯、氨苯蝶啶和阿米洛利均是弱的利钠药，但可减少尿钾排泄，属于保钾利尿剂。螺内酯是类固醇衍生物，可拮抗醛固酮对主细胞的作用，它竞争性抑制醛固酮与其盐皮质激素受体结合。螺内酯由基侧膜进入主细胞。此外阿米洛利和氨苯蝶啶是通过阻断细胞管腔面钠通道的直接作用，抑制钠钾交换，减少钾分泌。

（六）酸碱平衡

酸碱平衡对肾脏钾排泄的影响不仅和血浆中H+/HCO₃-浓度有关，还和肾小管液H+/HCO₃-浓度有关。通常急性代谢性碱中毒促进肾脏钾的排泄，急性代谢性酸中毒则能抑制肾脏钾的排泄。

代谢性碱中毒时刺激主细胞分泌钾，增加尿钾排泄，其中部分机制是碱性pH抑制近端小管重吸收NaHCO₃，使远端小管中Na+及HCO₃-浓度增加，刺激基底侧膜钾的摄取和直接增加腔面膜K+通道的活性与密度，钾的分泌增加。而代谢性酸中毒使尿液pH降低，会直接抑制主细胞ROMK通道的活性，减少钾分泌，但在某些类型的酸中毒（如远端肾小管酸中毒），由于远端肾小管排H+障碍，使钾的排泄增多且超过酸中毒抑制钾分泌的作用，最终使钾丢失。

综上所述，肾脏对钾的调节受多种因素影响，钾的最终排出是多因素共同作用的结果。与机体对钠的调节不同，机体对K+的调节主要是通过两个环节，一个是细胞内外的转运，但速度较慢，约15小时才能达到平衡，细胞内外转运的量主要取决于钠泵的活性、钠氢交换和钾钠交换的竞争作用；另一个环节是通过肾脏的重吸收和分泌，但速度更慢，约72小时到达高峰。与肾脏调节Na+的强大能力相比，肾脏调节K+的能力较弱、速度较慢。然而，将血浆的钾浓度维持在一个相对狭窄的生理范围对于神经元、心肌细胞和骨骼肌的功能至关重要。肾脏通过在肾小球对钾自由滤过、在近端小管和髓袢升支粗段对钾几乎全部的重吸收、在肾连接小管和皮质集合管对钾的分泌以及在外髓集合管对钾的重吸收和再循环，使得生理状况下钾的分泌和重吸收能够精确的一致，尿液中钾离子的分泌能够与日常的钾离子的摄取达到平衡。机体大量摄钾后，4～6小时后尿中钾的排出量仅为摄入量的一半，但血钾浓度升高并不明显，这不仅与肾小管的调控有关，也与组织细胞的调控直接相关。进入血液中的钾，大部分先进入细胞内，防止因摄入量过大而发生严重高钾血症的危险；随着尿钾的排出，血钾浓度降低，细胞内的钾又进入血浆，并随尿液排出体外，血浆、细胞内、肾小管内的钾不断转移，使得血钾浓度始终处于平衡状态。但是当机体处于特殊的病理生理状态下，如消化液的丢失、营养不良或者药物导致的高钾血症等，钾的这一平衡被打乱，出现钾代谢紊乱。肾脏是清除体内钾的主要途径，肾功能障碍将导致钾丢失或者潴留，因此了解肾脏对钾代谢的调节，对处理低钾血症和高钾血症有重要的意义。

（苏　文　管又飞）

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第三节　肾脏对钙、磷、镁代谢的调节

钙、磷、镁是机体不可缺少的无机元素，它们的稳态平衡是人体生理功能稳定的前提。人体中存在多种途径维持其在器官、组织、细胞的稳态，其中肾脏作为重要的代谢器官，对于钙、磷、镁的代谢稳定起至关重要的作用。

一、肾脏对钙的调节[1-7]

（一）体钙分布

一个正常成人的总钙含量约为1～2kg，其中99%钙存在于骨组织中，剩余的1%溶解于体液及软组织中。骨骼中的钙主要以结晶羟磷灰石的形式存在，部分可溶解于结晶外表的水层中。而存在于体液中的钙虽然比例小，但在多种生理过程中发挥重要作用，其中用以监测和调节人体多项生理功能的主要为血浆钙，又称血钙。成人血浆浓度2.25～2.75mmol/L，儿童偏高。血钙的主要有两种存在形式：离子钙和结合钙，前者又称游离钙（ionized Ca2+，i Ca2+），约为总血钙的45%，约为1.05～1.23mmol/L，可以直接发挥生理功能；结合钙主要是与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合的钙（40%），另外还有少量与小分子酸的阴离子结合不解离钙（15%）。其中钙离子是机体各项生理活动不可缺少的离子，在成骨、凝血、维持细胞功能、酶活性、神经-肌肉兴奋性等多种生理过程中发挥重要作用。

（二）钙的吸收和排泄钙摄入由食物供给

正常成人每日摄入约1g，儿童、孕妇摄入量需适当增加。食物中的钙在转变为游离Ca2+后经肠道（十二指肠、空肠为主）吸收，剩余钙约80%随粪便排出。肾脏对Ca2+调节是维持机体钙平衡的关键（图1-5-3-1）。

（三）肾脏钙代谢及调节

1.肾脏钙的代谢

正常人经尿排泄的钙量差异很大，且排泄量与摄入量没有对应关系。正常成年男性每日随尿排泄的钙小于300mg，女性小于150mg。不同于低盐饮食的反应，低钙饮食并不会引起钙排泄量快速大幅的降低。但是在长期的钙消耗，如肠道吸收不良或软骨病患者，每日尿钙可降至50mg，甚至更低。因而肾脏存在一个钙重吸收和分泌的调节程序，游离Ca2+和小分子结合钙可以自由通过肾小球滤过膜，其中97%～99%的Ca2+在肾小管被重吸收。在这些滤过的钙中，游离钙占总量的20%，剩余为结合钙。这些结合钙大多数与如柠檬酸、硫酸根、磷酸根及葡萄糖等阴离子结合的无机钙盐离子，并且尿中以柠檬酸结合最有力（图1-5-3-1）。

（1）近端肾小管：

肾小球滤过的钙中60%在近端小管（proximal tubule，PT）被重吸收。近端小管钙的重吸收特点和钠相似，大部分钙离子可以在电化学梯度驱动的作用下经细胞旁途径被动重吸收。其中电化学梯度主要是此节段钠离子和水的重吸收形成的管腔正电压。紧密连接蛋白claudin-2和claudin-10作为近端小管细胞间紧密连接成分构成细胞旁阳离子通道。电化学梯度或细胞间紧密连接的变化均会影响到钙离子的重吸收。另外部分钙也可以通过溶剂牵引的方式进行重吸收，这主要是在水的重吸收过程中，部分钙离子可以与水一起被转运实现的。

（2）髓袢升支粗段（TAL）：

肾小球滤过液中25%的钙在髓袢升支粗段被重吸收。在这个阶段钙离子吸收方式主要是细胞旁途径的被动转运。管腔正压是此节段重吸收的主要驱动力，是由Na+-K+-2Cl-同向转运体作用的NaCl主动重吸收与内向整流钾离子通道ROMK（Kir1.1）介导的局部K+循环共同作用产生的。管腔中的钙离子经此段细胞的紧密连接，即claudin-16（或paracellin-1）、claudin-19等蛋白构成细胞旁重吸收通道进行被动转运。作为二价阳离子的钙离子必须满足两个条件才可以进行细胞旁途径转运：①跨上皮的定向电位；②离子可以通过细胞旁路途径。在TAL节段，存在一种可以调节细胞旁路途径的受体——钙敏感受体（CaSR），上皮细胞的CaSR可以通过感受高钙或低钙浓度，通过一系列信号传导改变细胞旁路的紧密连接（如paracellin-1）数量，减少或增加钙离子的通透性从而调节钙离子重吸收；另外也可以通过改变其他电解质的转运影响管腔的正电压水平间接影响钙离子重吸收。

（3）远端小管：

远端小管作为肾脏钙代谢的微调部位，完成约15%肾小球滤过钙的重吸收（图1-5-3-2）。远曲小管和连接小管（distal convoluted-and connecting tubule，DCT和CNT）在保持钙平衡过程中至关重要。肾小球滤过液在到达远端小管时管腔内钙离子浓度低于上皮细胞内水平，因而此段钙离子的重吸收为主动转运过程。这种转运过程由远端小管管腔的负电压启动，远曲小管（DCT）末端和集合管（CNT）上皮细胞顶端膜均有钙离子通道，如L-型钙离子通道、TRPV5（transient receptor protein V5，the epithelial Ca2+ channel，ECaC1）、TRPV6（ECaC2）等，是钙的跨细胞主动转运的第一步，对钙离子有高度选择性。然后钙离子在顶端膜与钙结合蛋白（Calbindin D_28K）结合从管腔进入细胞质，进而将钙离子转运至基底膜，通过基底膜的钠钙交换体蛋白（Na+/Ca2+exchanger，NCX）和依赖ATP的钙泵（plasma membrane Ca2+-ATPase pumps，PMCA）将钙离子转运至细胞外，从而完成对钙离子的重吸收。虽然集合管有钙离子通道TRPV6的表达，但是目前并无明显证据证实此段有钙离子的重吸收。

2.肾脏钙平衡的调节

（1）细胞外液容量和溶质的影响

1）血钙浓度：

血钙浓度升高可以使肾脏重吸收钙离子减少，其主要机制为：①血钙浓度升高可以直接降低肾小球滤过率（GFR），减少肾小球滤过钙离子。其中轻微升高时肾小球超滤系数（Kf）下降，而过度升高则会通过加强肾小动脉的收缩，减少肾血流量降低肾小球滤过率。②在近端小管和集合管，高血钙可以通过直接或间接作用改变钙离子重吸收。高血钙可以激活基底膜CaSR，通过一系列化学信号传导抑制髓袢升支粗段顶端膜NKCC和ROMK表达和活性，降低管腔正电压，从而减少钙离子重吸收。最新研究表明，claudin-2也可以发挥与CaSR相似的感知细胞外钙离子浓度变化，从而参与调节钙离子重吸收的过程，这种调节过程更快捷和直接。③高血钙也会间接抑制甲状旁腺激素分泌，进而减少钙离子重吸收。

2）酸碱失衡：

代谢性酸中毒时，远端小管钙离子重吸收减少，尿钙增多。反之，代谢性碱中毒尿钙减少。

3）细胞外液容量：

细胞外液容量扩张使钠离子和钙离子排出增加。细胞外液容量增加可以增加肾小球滤过率，同时也可以抑制近端小管钙离子的重吸收，最终增加尿钙的排泄。

4）其他：

高镁血症及磷缺乏均可以抑制近端小管和髓袢升支粗段钙离子的重吸收。

（2）激素的影响

1）甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）

是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素，由84个氨基酸组成的，它的主要功能是调节脊椎动物体内钙和磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降。PTH可通过多种途径参与肾脏钙离子调节：①PTH直接减低K_f，降低肾小球滤过率和钙离子的滤过量。②在近端小管，PTH作用小管细胞上PTH受体，经细胞内信号传递影响Na+、H+、水的重吸收，进而间接抑制钙离子的转运。在髓袢升支粗段，PTH可以直接作用于细胞间紧密连接蛋白claudin-16，抑制钙离子重吸收。尽管PTH在以上节段表现为抑制钙离子重吸收，但是PTH净效应是减少尿钙排泄。其原因是PTH在远端小管刺激TRPV5、Calbindin D_28K、NCX1等钙离子转运蛋白表达。PTH受体激活可增加细胞内cAMP，进而促进钙离子的跨细胞转运。③PTH也可以激活近端小管的1α-羟化酶，促进25(OH)D₃转化为具有生物学效应的1,25(OH)₂D₃，间接影响钙的重吸收。

2）降钙素：

降钙素（calcitonin，CT）是一种含有32个氨基酸的线型多肽类激素，在人体里是由甲状腺的滤泡旁细胞（parafollicular cells，又称C细胞）产生。降钙素可以抑制破骨细胞介导的骨吸收，增加尿钙的排泄，降低血钙浓度。此作用不依赖于PTH。此外，血钙浓度正常时，降钙素对维持血清1,25(OH)₂D₃的水平十分重要。

3）维生素D：

维生素D在体内的主要活性形式是1,25(OH)₂D₃，其作用除了促进小肠吸收钙和骨骼溶解释放钙，还可以促进肾脏重吸收钙。其促进肾脏钙离子重吸收的调节作用主要集中在远端小管。一方面它可以通过增加顶端膜面钙离子转运蛋白如TRPV5、TRPV6等的表达促进钙离子的重吸收；另一方面小管基底膜介导钙离子转运出细胞的CalbindinD_28K蛋白的合成是维生素D依赖的，因而维生素D也可以促进钙离子的细胞内扩散。

4）其他激素：

胰岛素可以减少近端小管对钙离子的重吸收；而胰高血糖素则可增加钙离子的重吸收。甲状腺激素、糖皮质激素、性激素等也可通过影响骨钙代谢间接影响肾脏钙离子的排泄。

（3）药物影响利尿剂在影响肾脏水排泄的同时也会影响钙离子的排泄，药物的作用方式不同，对尿钙的影响也不同。

其中袢利尿剂如呋塞米等可以抑制髓袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-同向转运体2（NKCC2），导致上皮电位差消失，进而直接导致钠离子和钙离子重吸收减少；也有研究发现呋塞米可以增加远端小管TRPV5、TRPV6和CalbindinD_28K等促进钙离子重吸收的通道和蛋白的表达，这种反作用可能是应用呋塞米后原尿到达远端小管时尿中的钙离子明显升高，进而触发了远端小管的适应性反应。另外，噻嗪类利尿剂一方面可以抑制髓袢皮质部和远端小管近段Na+-Cl-同向转运体，使细胞内钠离子减少，进而刺激基底膜NCX促进钙离子重吸收；另外，噻嗪类利尿剂也可以通过减少细胞外液容量间接增加近端小管细胞旁路对钙离子的被动转运。但是噻嗪类利尿剂引起的尿钙减少的具体机制仍存在争议，需进一步证实。

（4）新发现的影响因子

1）Klotho是最新发现的影响机体钙、镁、磷代谢的因子。1997年首次报道Klotho基因，最早被认为是衰老抑制相关基因。它属于1型膜蛋白，存在一个类似β-葡萄糖醛酸酶的胞外区。虽然Klotho是一种膜蛋白，但是它主要位于细胞质中；其剪切体形式可分泌进入血、脑脊液和尿中。肾脏细胞外钙离子浓度升高时，Klotho可以偶联激活，并招募Na+-K+-ATP酶到细胞表面，从而促进钙离子的重吸收。Klotho具有β-葡萄糖醛酸酶特性的剪切片段分泌至尿液后，可以水解肾小管上TRPV5的胞外糖残基肽段，这种被水解的TRPV5滞留于细胞膜表面，从而增加钙离子的重吸收。Klotho也可以通过作用于甲状旁腺，增加PTH的分泌来调节钙离子的重吸收。

2）成纤维细胞生长因子23（ fibroblast growth factor 23，FGF23）的主要作用是调节肾脏磷代谢，同时也可以与其受体复合物FGFR1/Klotho结合，减少1,25(OH)₂D₃生成，从而间接调节肾脏对钙离子的重吸收。最新研究发现，FGF23可能是Klotho参与钙代谢的主要原因，FGF23敲除小鼠出现远端小管膜上TRPV5减少，其机制可能是FGF23通过作用FGFR1/Klotho受体激活一系列胞内信号传导通路（如ERK1/2、SGK1和WNK）影响TRPV5的数量，继而调节钙重吸收和排泄。

二、肾脏对磷的调节[8-11]

1.人体磷分布

正常成人约含0.5～0.8kg磷，其中85%磷存储在骨骼和牙齿，1%存在于细胞外液，其余磷均储存于细胞内液。在人体发挥各种生理调节作用的是血清磷，主要以有机和无机两种形式存在。其中有机磷主要是与蛋白质结合的磷脂，而无机磷多以H₂PO₄-和HPO₄2-等离子形式存在于血液中。无机磷是常规用于临床评估血磷的主要内容。血清磷随着年龄变化差异较大，儿童正常值范围为4～6mg/dl，正常成人为2.5～4mg/dl。这种差异可能与骨骼生长率相关。磷参与核酸及磷脂的合成、能量的存储、蛋白活性的调节和骨骼矿化等多种生理过程。

2.磷的吸收和排泄

人体每天从食物中摄入约800～1500mg磷，其中50%～65%以HPO2-₄形式在十二指肠和空肠吸收，主要通过逆浓度梯度的跨膜转运，也称Na+/Pi同向转运，与肾脏的磷吸收转运机制相似（图1-5-3-3）。

3.肾脏磷代谢及调节

（1）肾脏磷代谢：

正常状态下血中的无机磷80%～90%可以被肾小球滤过，90%的磷可以经肾小管重吸收，仅小部分的磷随尿液排出体外。其中，约70%磷在近端肾小管被重吸收，约10%在远端肾小管重吸收。髓袢和集合管对磷的吸收作用很小。肾小管对磷的重吸收是一个可饱和的过程（图1-5-3-3）。

1）近端小管：

近端小管中的近曲小管段是磷吸收主要部位，其主要作用机制是位于近端小管刷状缘膜上一种特异的Na+/Pi同向转运机制。肾小管中的高钠浓度可以使肾小管中的磷和钠在膜两侧电化学梯度驱动力作用下，通过NaPi共转运体进入近端小管上皮细胞内。NaPi共转运体家族包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型三个成员，分属SLC17A, SLC34和SLC20溶质转运家族，在维持机体磷稳态中发挥作用作用。其中在肾脏近端小管起主要作用的是Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型是NaPi共转运体家族中首个被克隆出来的成员，其生理功能尚不明确；它只有在细胞外高磷的情况下才会进行转运是一种可渗透性通道，可以进行Na+/Pi同向转运。Ⅱ型NaPi共转运体又可分Ⅱa（SLC34A1）、Ⅱb（SLC34A2）、Ⅱc（SLC34A3）三个亚型，仅NaPiⅡa、NaPiⅡc共转运体存在于近端小管，并介导肾脏对磷的重吸收。NaPiⅡa共转运体以HPO₄-/3Na+的形式，介导产生电位差的二价磷酸盐的转运，是在肾小管磷重吸收起主要作用的转运体。NaPiⅡc共转运体主要表达于S1段，以HPO₄2-/2Na+的形式介导电中性二价磷酸盐的转运，一般认为Ⅱc可能承担15%～30%的磷转运。最新研究发现在啮齿类动物的磷转运主要依赖于NaPiⅡa共转运体，但是在人类，NaPiⅡc共转运体可能是磷吸收主要转运体。NaPiⅡb共转运体主要存在小肠上皮细胞，以HPO₄-/3Na+的形式介导食物中磷的重吸收，在肾小管各阶段均无表达。Ⅲ型转运体在人体分布广泛，其成员PiT2同Ⅱc主要位于近端肾小管S1段，以H₂PO₄-/2Na+形式介导产生电位差的单价磷酸盐转运。NaPi共转运体介导的钠离子和磷酸盐的转运主要依赖于细胞内外的钠浓度差所形成的电化学梯度，这种浓度差是由位于肾小管基底外侧膜钠泵（Na+-K+-ATP酶）维持的。70%的磷通过钠依赖转运体从基底外侧膜转移出细胞，剩余30%通过非钠依赖的阴离子交换系统从基底外侧膜转移出细胞。

2）远端小管：

远端小管在磷的重吸收中也发挥一定作用。尽管在正常情况下作用很小，但是在低磷饮食或激素作用下可以明显增加远端小管磷的重吸收。目前，其作用机制仍不清楚，可能是一种不依赖于钠离子浓度梯度的负离子交换机制。

（2）肾脏磷代谢的调节：

肾脏磷的重吸收主要是由近端小管的NaPi共转运体控制的，因而所有可能影响近端小管刷状缘NaPiⅡa、NaPiⅡc共转运体和PiT2数量、组成、功能的因素都会改变肾脏对磷的调节，这些因素包括激素、多种因子和离子等。

1）细胞外液溶质和容量的影响：

A.磷：日常摄入磷增加，最直接的反应就是磷排泄增加，并且肾脏的这种调节发生很快（小于60分钟）。主要是通过改变NaPiⅡa、Ⅱc共转运体和PiT2的含量调节的，其中NaPiⅡa共转运体变化更为迅速。动物实验发现，长期高磷饮食后迅速改为低磷饮食会增加肾小管顶端膜NaPiⅡa共转运体数量，这种改变并不依赖于蛋白合成。反之，长期低磷饮食动物改为高磷饮食后会出现肾小管顶端膜NaPiⅡa共转运体迅速较少，这种调节机制本质上有别于PTH对NaPiⅡa共转运体的调节。因而，高磷饮食可能是激发NaPiⅡa共转运体的内化和向溶酶体的转运，从而调节其顶端膜数量；另外NaPiⅡc也会出现内化，但并无明显向溶酶体转运的现象。虽然血磷会影响钙离子、PTH、1,25(OH)₂D₃和FGF23水平，但是上述快速的适应性反应并不依赖于这些因素。饮食磷所诱发的快速磷调节的具体机制现在仍需进一步研究。

B.钙：急性高血钙降低尿磷排泄，其具体调节机制一方面是因为血中钙离子含量增多时，可以形成大量的钙-磷-蛋白复合物，从而降低血磷浓度减少磷排泄；另一方面，血钙浓度快速升高会降低肾脏血流量和肾小球滤过率，继而减少磷滤过和排泄。此外，高血钙也会减少PTH分泌，间接增加肾小管磷的重吸收，较少尿磷排泄。虽然血钙浓度慢性升高也会影响磷的肾脏排泄，但是其作用并不依赖于PTH、维生素D等因素，具体机制目前尚不清楚。

C.酸碱失衡：急性代谢性酸中毒可以减弱PTH促进尿磷排泄效应，但是对肾脏的磷代谢影响并不明显。但是，代谢性碱中毒可以通过碱化进入近端小管的原尿，进而刺激刷状缘的NaPiⅡa共转运体，促进磷的重吸收；另外代谢性碱中毒也可以通过刺激糖皮质激素的分泌，间接抑制肾磷酸盐重吸收。慢性代谢性酸中毒时尿磷增加，机制与代谢性碱中毒相似。

D.葡萄糖：葡萄糖对磷代谢有重要调节作用。研究发现，静脉注射葡萄糖会造成低磷血症，其原因一方面是由于葡萄糖磷酸化过程中会将一部分磷带入细胞内；另一方面，葡萄糖直接作用于肾脏，并与磷酸盐在近端小管竞争转运，Na+-葡萄糖同向转运子转运葡萄糖的同时使顶端膜去极化，从而抑制Na/Pi同向转运机制，减少磷重吸收，尿磷增多。

E.细胞外液容量：细胞外液容量扩张可以通过增加肾小球滤过率，抑制近端小管钠离子和水重吸收，降低血钙等多种间接方式抑制磷酸盐在肾小管的重吸收，同时细胞外液容量扩张也可以直接抑制肾小管重吸收磷。

2）激素的影响：

A.甲状旁腺激素：PTH对肾脏磷调节最主要的效应是降低近端小管对磷的重吸收进而引发磷酸盐尿。这一小管效应主要是由于PTH作用于肾小管上皮细胞特异性受体激活了PKA和PKC通路；其中以cAMP/PKA作用更为明显，PKA通过催化刷状缘NaPiⅡa共转运体蛋白磷酸化，抑制其Na/Pi同向转运活性。此外，PTH也可以下调NaPiⅡ共转运体表达。有研究证实，NaPiⅡa共转运体在肾小管上皮细胞与含PDZ结构区的Na+-H+交换调节因子1（NHERF1）、NHERF3结合从而使其锚定在细胞膜上发挥生理功能。PTH可以通过细胞内信号转导使NHERF1磷酸化，NHERF1磷酸化后与NaPiⅡa共转运体的结合降低，从而使NaPiⅡa共转运体从膜上脱落降解。多巴胺也可以通过作用其D1受体发挥类似的作用。PTH也可以抑制肾小管Na+-H+逆向转运体和基底膜Na+-K+-ATP酶活性，进而间接抑制驱使磷转运的电化学梯度。

B.磷调素（phosphatonins）：磷调素肿瘤引起的骨软化、常染色体显性和X染色体连锁的低血磷性佝偻病密切相关。这些疾病都伴随高磷酸盐尿、低血磷和低1,25(OH)₂D₃。目前已知磷调素的主要成员包括成纤维细胞生长因子23（FGF23）、frizzled相关蛋白4（frizzled-related protein4，FRP4）和细胞外基质磷蛋白（extracellular matrix phosphoprotein，MEPE）都可以改变近端小管的NaPi共转运体表达水平和活性，进而影响磷的代谢。FGF23作用于与Klotho相偶联的FGFR1受体，启动MAPK通路，进而下调肾小管顶端膜面NaPiⅡa、Ⅱc共转运体和PiT-2的表达。因为Klotho在远端小管和近端小管都有表达，因而由FGF23所介导的肾脏对磷的调节可能在远端小管和近端小管都存在，但是具体机制仍不清楚。同时，Klotho也可以通过FGF23非依赖的方式，直接作用NaPiⅡa共转运体糖基化，从而抑制其转运功能。另外，FGF23可以抑制1α-羟化酶，减少1,25(OH)₂D₃合成，从而间接调节机体磷代谢。最新研究发现，FRP4和MEPE也可以通过减少近端小管顶端膜NaPiⅡa共转运体以减少磷的重吸收。

C.维生素D：活化的1,25(OH)₂D₃可以促进近端小管对磷的重吸收。主要机制是通过增加NaPiⅡa、Ⅱc共转运体实现的。同时，1,25(OH)₂D₃还可以通过反馈性抑制PTH合成和增加FGF23等间接调节磷的重吸收。

D.降钙素：降钙素的促尿磷酸盐排泄效应和尿cAMP排泄增加有关。降钙素除了可以直接抑制肾小管管腔膜NaPiⅡa共转运体外，还可以通过影响血钙浓度和维生素D水平间接增加尿磷酸盐排泄。

E.斯钙素-1（stanniocalcin-1，STC-1）：是一种最早发现于硬骨鱼类的糖蛋白激素，Wagner等首先在人体内发现了与鱼斯钙素相似的斯钙素样蛋白，主要有STC-1和STC-2两种。其中，STC-1广泛表达于各种组织中，对磷酸盐调节起主要作用。在人类，STC-1主要分布于肾远端小管和集合管，可以促进NaPiⅡa共转运体转运作用。高磷饮食及1,25(OH)₂D₃均可增加STC-1在肾脏的表达。

F.其他激素：糖皮质激素可以直接抑制管腔膜NaPiⅡa共转运体作用，还可以刺激PTH分泌，减少磷重吸收。胰岛素具有独立于降糖作用之外的减少尿磷的作用，首先促使细胞磷摄取，使肾小球滤过磷减少，增加小管对磷的重吸收；同时，胰岛素刺激NaPiⅡa共转运体促进磷转运；胰岛素还可以抑制糖异生的同时消耗细胞内的磷酸盐，从而促进磷酸盐向细胞内转运。生长激素和甲状腺激素可刺激肾小管管腔膜上钠依赖性磷酸盐转运，减少尿磷。心房钠尿肽既可以抑制NaPiⅡa共转运体介导的磷转运，也可以增加肾脏血流量进而增加尿磷。

3）药物：

大多数的利尿剂都可以增加尿磷的排泄（磷酸盐尿效应）。渗透性利尿剂（如甘露醇）可以通过减少近端小管水和钠离子的重吸收来促进尿磷排泄；碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺）通过抑制肾小管细胞膜上的碳酸酐酶活性影响Na+-H-交换，从而改变肾小管细胞内外钠离子的浓度梯度，抑制NaPiⅡa共转运体，抑制磷的重吸收。利尿剂的这种利磷效应大多与影响PTH相关。

三、肾脏对镁的调节[5,12,13]

1.人体镁的分布

镁是人体内第四大阳离子，仅次于钠、钾、钙；镁离子主要位于细胞内，含量仅次于钾，细胞外镁离子不足1%。成人体内镁总量约为20～28g，其中骨骼占60%～65%，骨骼肌占27%，其他细胞占6%～7%（以肝脏最高），细胞外液<1%。红细胞内镁浓度2.5mmol/L，约90%是结合型（主要结合到核酸、ATP、磷脂和蛋白质），游离部分仅10%。在细胞内，含核糖体的微粒体和内质网含量最高，其次是线粒体和细胞核。镁离子功能多样，除参与机体能量代谢、核酸和蛋白质的合成等多种生理过程外，镁离子也可以作为调节因子调节钠、钾、钙离子通道从而影响机体的水盐平衡。血浆中的镁主要有离子型（游离镁）、复合型（与磷酸、柠檬酸等结合）和蛋白结合型（主要是白蛋白）三种形式。为了保障机体正常的生理功能血浆中的镁必须保持在0.7～ 1.1mmol/L。

2.镁的吸收和排泄

正常机体每日需要约300～350mg镁，主要通过饮食摄入，其中40%～60%的镁在小肠经细胞旁或跨细胞途径被吸收。膳食中磷酸盐、乳糖含量、肠腔内镁浓度及肠道功能状态均可以影响镁的吸收。经小肠吸收的镁大部分储存于骨骼。由食物摄入的镁60%～70%从粪便排出；血浆中可扩散镁仅5%～10%随尿排出；汗液亦可以排泄少量镁。

3.肾脏镁代谢及调节

肾是调节体内镁平衡的主要器官，肾阈高低决定于血清镁水平。每日约有2500mg的镁可经肾小球自由滤过，但90%～95%的镁在肾小管重吸收。镁离子在肾小管重吸收主要是在管腔电化学梯度的驱动之下经细胞旁途径进行（图1-5-3-4）。

（1）近端肾小管：

肾小球滤过的镁约10%～30%在近端小管节段被重吸收，具体机制尚不清楚。但细胞外液容量、血清镁浓度及利尿剂等因素均可影响镁离子吸收。渗透性利尿剂可以抑制近端肾小管对钠和水的重吸收，使镁细胞旁路途径的被动重吸收减少，排泄增多。

（2）髓袢升支粗段：

作为镁重吸收的主要部位，原尿中40%～70%镁在此重吸收。镁离子主要经细胞旁途径重吸收回血。细胞间的紧密连接构成了镁离子细胞旁途径转运的主要通道，目前已知的claudin-16和claudin-19均参与此节段镁离子的重吸收，最新研究发现，claudin-16和claudin-19形成了一种特别的阳离子渗透性通道。血镁升高，髓袢对镁的重吸收减少，几乎为零；相反，低血镁时，髓袢重吸收显著增加，甚至仅允许3%镁到达远端肾小管。在髓袢升支粗段，镁重吸收主要是由跨上皮电位差驱动的被动转运过程，是顺浓度梯度，不伴随钠和水的重吸收。这种上皮的电位差是与NKCC介导的钠、钾、氯进入顶端膜而产生的电压差有关，因而袢利尿剂可通过抑制NKCC2来抑制镁的重吸收。钙和镁之间重吸收密切相关，高钙血症或高镁血症可以抑制肾小管对钙、镁的重吸收。血浆中二价阳离子浓度可调节肾小管的重吸收功能，有研究证实这种作用主要由位于髓袢升支粗段和远端集合管基底侧膜的钙镁浓度感受器（CaSR/MgSR）介导，通过促发花生四烯酸代谢产物生成，抑制上皮NKCC及K+通道，使细胞旁路的主要驱动力跨上皮电位差减少，从而减少镁的重吸收。低磷血症也可导致高尿镁和低镁血症，具体机制不详。

（3）远端小管：

虽然只有5%～10%镁在此段重吸收，但是远端小管对镁排泄调节作用直接影响了尿镁水平（图1-5-3-5）。镁在远端肾小管主要通过主动跨细胞途径重吸收的。在远端小管上皮细胞顶端膜存在瞬时受体电位离子通道蛋白6（transient receptor potential channel melastin，TRPM6），它可以通过镁离子。镁离子通过此通道需要电化学梯度驱动力作用，而远端小管这种离子驱动力是由位于顶端膜的电压门控的钾离子通道（voltage-gated K+ channel, Kv1.1）、钠-氯共转运体（NaCl cotransporter，NCC）和位于基底膜的Na+-K+-ATP酶、钾离子通道（Kir4.1）共同维持。因而影响以上通道蛋白的因素都会影响镁的重吸收。性激素及各种肽类激素（如降钙素、胰高血糖素、精氨酸血管升压素及甲状旁腺激素）均可通过影响TRPM6增加远曲小管对镁的重吸收，而表皮生长因子（EGF）是新发现可以通过激活TRPM6增加镁离子重吸收的活性因子。短期应用阿米洛利和噻嗪类利尿剂可以通过抑制顶端膜的Na+-Cl-同向转运体，改变膜电压，促使镁进入细胞。目前对于镁离子如何通过肾小管上皮细胞基底膜具体机制仍不清楚。

（杜胜男　管又飞）

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第四节　肾脏对有机物质的转运和清除

有机物质可以由机体外部和内部产生，它们能以有机阳离子（organic cations，OCs），如胆碱、四乙胺等，或以有机阴离子（organic anions，OAs），如枸橼酸、磺酸、对氨基马尿酸、二/三羧酸、甲酰琥珀酰胺酸等，存在于体内。肾脏对它们的清除效率取决于它们在肾小球的滤过率以及肾小管的分泌和重吸收的综合效应。

大多数有机物质的清除在近端肾小管完成，其机制是通过有机阴离子或阳离子的跨膜转运实现[1]。目前肾脏有机阴离子转运体主要包括有机阴离子转运体（organic anion transporters，OATs）、有机阴离子转运多肽（organic anion-transporting polypeptides，OATPs）和多药耐药蛋白（MDRs）等。而有机阳离子转运体家族主要包括有机阳离子转运体（organic cation transporters，OCTs）。

一、有机阴离子的转运[2-5]

（一）有机阴离子转运体（OATs）

1.基本特性

OATs属于溶质载体超家族SLC22（solute carrier family），是肾脏近端肾小管的主要转运蛋白，介导众多有机阴离子，包括内源性代谢物和外源性药物的重吸收或分泌。OATs的特征主要是：①广泛的底物特异性，即能识别并转运结构差别很大的阴离子、不带电荷的分子以及阳离子；②不同类型OAT的底物多有重叠；③OATs主动摄取底物聚集于细胞内，因此可介导细胞毒性底物对细胞的损伤。OATs主要定位于近端肾小管上皮细胞膜，可分为基底侧细胞膜OATs（OAT1、2、3）和刷状缘侧细胞膜OATs（OAT4和URAT1），前者从血（间质）中转运底物至细胞内，后者则重吸收底物至细胞内。

2.转运机制

近端肾小管上皮细胞基底侧的OATs摄取有机阴离子进入细胞内并聚集，是逆电化学梯度的主动过程。但是OATs不能结合ATP，其转运不直接依赖ATP水解，但需要Na+浓度梯度的存在。目前认为OATs转运过程由三种转运蛋白共同完成：①Na+/K+-ATP酶水解ATP（一级转运），将Na+由胞内转至胞外形成外高内低的Na+浓度梯度；②由Na+/二羧酸协同转运蛋白利用Na+浓度梯度，同向转运Na+和内源性OA（通常是α-KG）入胞（二级转运），形成α-KG浓度梯度（内高外低）；③基底侧的OATs实质为OA/二羧酸盐交换蛋白，其利用α-KG浓度梯度，交换胞外底物进入胞内（三级转运）。刷状缘侧OATs主要针对尿酸进行物质转运，机制参见尿酸转运（图1-5-4-1）。

3.影响因素

下列因素影响有机阴离子的转运，从而影响肾脏对其清除。

（1）pH的变化：

酸性环境可以使有机物非离子化比例增加，由于其溶于脂质，可通过自由扩散从肾小管重吸收入细胞内，使分泌减少。而碱性环境则相反，有机物从尿中排泄增多。

（2）尿流速的改变：

尿流速加快，小管液内的有机物浓度相对增加，使得重吸收增加，反之则相反。

（3）细胞外液容积的变化：

通过影响近端肾小管Na+重吸收间接影响有机阴离子转运。

（4）Na+浓度梯度变化：

通过影响Na+重吸收间接影响有机阴离子转运。

（5）激素：

皮质激素可通过改变细胞外液间接影响有机阴离子的转运。体内OATs含量有性别差异，提示性激素也可调节有机阴离子转运。甲状腺素和甲状旁腺素可刺激有机阴离子转运。

（6）药物：

非甾体类消炎药，如阿司匹林等，通过抑制PGE₂产生，抑制PKA活化，从而间接减少近端小管基底侧膜OAT1和OAT3介导的OA转运。

（7）疾病状态：

严重肾脏疾病（狼疮性肾炎、局灶性肾小球硬化、肾病等）患者OAT mRNA或蛋白水平显著降低，从而影响肾脏对有机阴离子的转运。

（二）其他

有机阴离子转运体：如OATPs、MDRs等也参与了肾脏有机阴离子的转运，具体机制仍有待于研究。

二、有机阳离子的转运[6,7]

与肾脏介导有机阴离子的转运类似，肾脏也介导外源性药物和内源性代谢产物产生的有机阳离子的转运。肾脏在有机阳离子的分泌及部分重吸收过程中发挥重要作用，其中，近端肾小管是肾脏转运有机阳离子的主要部位。临床使用的药物，40%为有机阳离子，如N1-甲基烟酰胺、胆碱、肾上腺素、多巴胺等。这些有机阳离子都由近端肾小管主动分泌，其生理意义在于清除体内异物。在肾脏清除有机阳离子过程中，有机阳离子转运体（OCTs）发挥重要作用。

有机阳离子转运体（OCTs）：

1.基本特性

有机阳离子转运体（OCTs）是近年来逐渐受到关注的一种药物转运体，属于溶质转运体超家族（super family of solute carriers，SLC）的重要一员。该种转运体主要分为3个亚类，分别为OCT1（SLC22A1）、OCT2（SLC22A2）和OCT3（SLC22A3）；OCT1主要分布于肝脏，OCT2主要分布于肾脏，OCT3的组织分布较为广泛，包括脑、心脏、骨骼肌、血管、肝脏和胎盘等组织。OCTs的转运底物主要为药物，如N1-甲基烟酰胺、胆碱、肾上腺素、多巴胺等。

2.转运机制

近端肾小管上皮细胞基底侧的OCT介导有机阳离子进入细胞内并聚集这一过程。小管细胞内外不仅有电位差还有浓度差，因此这是逆电化学梯度的主动过程。进入细胞的有机阳离子随后被刷状缘上的OC/H+交换系统逆浓度差分泌到小管腔中。OC/H+逆浓度差转运是一个主动过程，因为H+浓度梯度的维持有赖于管腔膜上Na+-H+交换体以及Ⅴ型H+ATP酶的活动，该交换体也是肾小管OCs重吸收的限速环节之一。

3.影响因素

（1）细胞膜内外电位差的变化：

近端小管基底膜去离子化抑制细胞对N1-甲基烟酰胺的摄取。

（2）Na+、K+、HCO₃-浓度及管腔pH的变化：

通过影响膜电位间接影响有机阳离子转运。

（3）巯基类物质：

巯基类物质，如半胱氨酸、谷胱甘肽等，可以保护OC/H+交换体免受其他物质的竞争性抑制，从而促进有机阳离子转运。

（4）激素：

体内OCTs含量有性别差异，提示性激素也可调节有机阳离子转运。此外，生长激素也可影响有机阳离子转运。

三、尿酸的转运与清除

尿酸（uric acid）为嘌呤代谢产物，其排泄主要通过肾脏和肾外途径。每日尿酸的2/3从尿中排泄，剩余的1/3通过消化道排出体外。血浆中的尿酸98%以尿酸钠形式存在，只有约4%～5%的尿酸是与血浆蛋白结合的。在哺乳动物中，除人外，都存在尿酸酶（uricase），可将尿酸进一步分解成尿囊素（allantoin），后者的溶解度约为前者的5～10倍。因此尿酸就是人类嘌呤代谢的终产物。

尿酸在肾脏排泄过程是由4步组成的：①肾小球的滤过（100%）；②肾小管的重吸收（98%～100%）；③肾小管的再分泌（50%）；④分泌后的再次重吸收（40%）。最后约有8%～12%由肾小球滤过的尿酸排出体外[8]。在成人，尿酸盐在肾小球几乎是完全自由滤过的。滤过的尿酸盐在肾小管重吸收约90%，因此尿酸分泌率（尿酸清除率与肌酐清除率的比值乘100%）大约在10%。成年男性的尿酸分泌率为8%，年轻女性为12%。雌激素可以增加尿酸分泌率并降低血尿酸水平，这也解释了为什么绝经期女性较年轻女性容易出现痛风。

尿酸主要在近端肾小管转运，而且是双向的，即重吸收和分泌都存在。前者主要在近端肾小管S1段，后者在肾小管S2段。远端肾小管对于尿酸几乎是不通透的。尿酸转运的方向在不同的物种是不同的。在人、黑猩猩及猿猴等，都有很强的尿酸重吸收能力，尿酸分泌率仅为5%～15%，因此人、黑猩猩及猿猴为尿酸“净吸收者”。而在一些物种如猪、兔等尿酸的排泄占主导地位，如兔尿酸分泌率为40%～100%，为尿酸“吸收或分泌者”；猪尿酸分泌率为100%～300%，为尿酸“净分泌者”。

（一）尿酸在肾脏跨细胞转运的机制[9-12]

血尿酸水平的调控是涉及多个环节的复杂过程。各种与嘌呤代谢相关的酶、尿酸生成后跨细胞转运到血液的过程，以及肾脏和小肠对尿酸的排泄过程是调控血尿酸水平的三个主要环节。本文探讨尿酸在肾脏排泄的跨细胞转运机制。关于尿酸在肾脏的排泄过程，因其在肾小球是可以自由滤过的，因此肾脏对尿酸的调控主要依赖肾小管的排泄，即尿酸跨肾小管上皮的转运完成了这一排泄过程。目前，已在肾小管上皮细胞发现了多个参与尿酸转运的蛋白，它们大多表达在近段小管。这些转运蛋白均表达在细胞膜上，有的在刷状缘侧细胞膜，有的则表达在基底侧细胞膜，下面将分别予以说明。

1.刷状缘侧尿酸转运蛋白

（1）尿酸-阴离子交换蛋白1（urate-anion exchanger 1，URAT1）：

尿酸-阴离子交换蛋白URAT1是由有机阴离子编码家族成员SLC22A12基因编码的一种膜转运蛋白。它由555个氨基酸残基，12个跨膜区域以及位于细胞内部的-NH2和-COOH末端组成，它是有机阴离子转运家族（OATs）的类似物，其氨基酸序列与OAT4有42%的同源性。URAT1是一种电中性的尿酸-阴离子交换蛋白，主要介导尿酸的重吸收。URAT1在肾脏特异性表达，主要位于近端肾小管刷状缘侧，而不存在于远端肾小管。URAT1的基因突变可以导致尿酸重吸收障碍而出现低尿酸血症。

（2）尿酸转运蛋白（uric acid transporter，UAT）：

UAT是最先在鼠肾小管上皮细胞刷状缘膜上发现的尿酸转运蛋白，随后克隆出人的UAT（hUAT）基因。UAT是一个电压敏感性离子通道，由322个氨基酸组成，与半乳糖凝集素家族具有高度同源性。它是一个高选择性的尿酸流出通道，可以将细胞内尿酸转运至胞外。该基因在很多组织都表达，被看作“看家基因”。

（3）多药耐药蛋白4（multidrug resistance protein 4，MRP4）：

MRP4是由ATP结合盒（ABC）家族ABCC4基因编码的一种膜转运蛋白。MRP4具有ABC的典型结构，即包含2个跨膜区，2个ATP结合序列以及细胞内部的-NH2和-COOH末端组成。MRP4在体内的功能与OATs类似，转运体内有机阴离子。但与OATs不同的是，MRP4存在ATP结合位点，可以消耗ATP为转运供能。在近端肾小管，MRP4表达在上皮细胞刷状缘侧细胞膜上，其可以将尿酸分泌入肾小管腔中。

（4）有机阴离子转运蛋白4（organic anion transporter 4，OAT4）：

OATs也是由有机阴离子编码家族员SLC22A编码的一类膜转运蛋白。OAT4属于OATs家族，它由SLC22A11基因编码。与其他OATs不同的是，OAT4表达在近端肾小管上皮细胞刷状缘膜上。因此，OAT4功能与其他OATs不同，它可以将小管腔中的尿酸重吸收入上皮细胞内，但与尿酸的亲和力明显比URAT1弱。

2.基底侧尿酸转运蛋白

（1）有机阴离子转运蛋白1和3（OAT1，OAT3）：

OAT1和OAT3属于OATs家族，它们分别由SLC22A6和SLC22A8基因编码。在近端肾小管S2段上皮细胞基底侧膜上表达OAT1和OAT3，其功能是将肾间质（管周）的有机阴离子通过基底膜转运到肾小管上皮细胞中。尿酸自身就是一个内源性小分子阴离子，肾间质（管周）的尿酸首先经过小管上皮细胞基底侧膜上的有机阴离子转运蛋白1（OAT1）和OAT3转运到小管上皮细胞内，完成尿酸分泌的第一步。

（2）电压驱动尿酸转运蛋白1（voltage-driven urate transporter 1，URATv1）：

新近发现的URATv1是存在于肾小管上皮细胞基底侧膜上的一种尿酸转运蛋白。它由SLC2A9基因编码，其功能是将肾小管上皮细胞内的尿酸分泌到肾间质中。转运过程可能受电压梯度控制，具体机制尚待进一步研究中。

3.尿酸转运过程

尿酸在肾脏转运过程是由4步组成的，包括肾小球的滤过、肾小管的重吸收、肾小管的再分泌以及分泌后的再次重吸收，其过程如下：

（1）尿酸的分子量约168kD，肾功能正常时，全部由肾小球滤过至肾小管腔。

（2）近端肾小管S1段是尿酸重吸收的场所，98%～100%滤过的尿酸在此处由位于肾小管上皮细胞刷状缘的URAT1转运进入上皮细胞。这一过程是通过与阴离子交换完成的，重吸收尿酸的同时可将上皮细胞的有机阴离子排入小管腔内。此外，OAT4也可以重吸收小管腔中的尿酸。目前尚不清楚尿酸被重吸收入肾小管上皮细胞后如何再通过基底侧膜进入管周毛细血管，有研究表明，位于小管上皮细胞基底侧的URATv1可能介导这一过程。

（3）尿酸的分泌主要在近端肾小管的S2段，分泌的量约为肾小球滤过量的50%。肾间质（管周）的尿酸首先经过小管上皮细胞基底侧膜上的有机阴离子转运蛋白1（OAT1）和OAT3转运到小管上皮细胞内，完成尿酸分泌的第一步。进入上皮细胞的尿酸再经过刷状缘上转运体MRP4和UAT，将尿酸排入小管腔中。

（4）尿酸分泌后再重吸收的主要部位可能在近端肾小管S3段，再吸收量约为肾小球滤过量的40%。有观点认为，细胞旁路返漏，部分尿酸从小管腔内返回血循环，可能是出现分泌后再重吸收的原因。尿酸在近端肾小管转运概况如图1-5-4-2所示。

（二）影响肾脏排泄尿酸的因素

1.细胞外液容积（ECF）

ECF下降可导致尿酸重吸收增加，ECF增加时则相反。其原因可能与小管液中尿酸的浓度、小管液流速以及钠浓度梯度有关。

2.小管液pH、流速及尿酸浓度

酸性尿使尿酸溶解度下降，碱性尿则提高其溶解度。但碱化尿液并不能使尿酸重吸收增加。通过增加饮水，可以提高小管液的流速以及降低小管液内的尿酸浓度，减少尿酸盐沉积，从而增加尿酸转运。

3.基因突变

目前已从原发性肾性低尿酸血症患者身上发现多处SLC22A12基因突变。由于SLC22A12基因突变，导致URAT1失去转运尿酸的功能，尿酸不能被重吸收而大量排出，造成低尿酸血症。此外，编码其他尿酸转运蛋白的基因突变，也会影响肾脏排泄尿酸。

4.药物

许多药物可对尿酸的排泄产生影响。根据其作用不同分为三类：一类药物如苯溴马龙和苯磺唑酮等通过抑制重吸收，增加分泌使尿酸排泄增加；另一类药物如环孢素和环氧化酶抑制剂等通过增加重吸收，减少分泌而是尿酸排泄减少；第三类药物如阿司匹林、噻嗪类利尿剂等，其作用为双向性，对尿酸排泄的影响会随着剂量和疗程变化，出现相反的改变。

5.激素

肾上腺素和去甲肾上腺素通过促进尿酸重吸收可使尿酸排泄减少。雌激素可增加尿酸的排泄，这是绝经期女性较年轻女性容易出现痛风的原因。糖皮质激素和盐皮质激素也可间接增加ECF使尿酸排泄增加。

6.其他

性别和年龄因素影响尿酸排泄，男性尿酸重吸收较女性高，且年龄增加使得尿酸重吸收增加，这可解释为什么高尿酸血症患者主要以男性中老年患者为多。饮食中嘌呤增加可以使尿酸的排泄增加，尤其在儿童摄入肉、鱼和禽类等高嘌呤饮食时。

（周云枫　管又飞）

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