第四章　炎症与炎症介质在肾损伤中的作用

绝大多数肾脏疾病始发于或伴随有免疫炎症反应，免疫调控的紊乱是肾脏疾病发生发展一个重要的病理机制。当肾脏组织遭受外界或自身原因导致损伤后，血液来源的免疫细胞以及肾脏组织的固有细胞通过表达和释放炎症介质，介导炎症反应的发生[1]。炎症反应的强弱和持续时间长短在肾脏疾病的发生发展和转归过程中发挥关键作用。

在炎症反应过程中，起主导作用的是炎症细胞和炎症介质。炎症细胞激活后可合成和释放大量的炎症介质，如趋化因子、细胞因子等，一方面参与组织损伤或修复；同时又募集和激活更多的炎症细胞，进一步释放炎症介质。炎症细胞和炎症介质之间相互调节，如果控制得当，则炎症消退，疾病好转；如果炎症持续存在或不断放大，则加重组织损伤，疾病迁延不愈。

第一节　炎症效应细胞在肾脏病发生发展中的作用

广义上讲，所有参与炎症反应应答的细胞均可称为炎症效应细胞，其中包括来自于血液循环的免疫细胞，如中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞等；还有部分是来自于肾脏组织固有细胞，如内皮细胞、系膜细胞、上皮细胞等（图2-4-1-1）。近些年研究已明确证实，肾脏固有细胞不仅仅是炎症损伤的被动受害者，同时也是主动参与者，其自身可表达或分泌多种炎症介质和细胞外基质，在炎症反应中发挥积极的作用[2]。

一、中性粒细胞

中性粒细胞是非特异性细胞免疫系统的主力军，处于机体抵御病原微生物，特别是化脓性细菌入侵的第一线。当炎症发生时，中性粒细胞被趋化，从血液中游走出来聚集于炎症部位，因其胞内含有大量溶酶体酶，因此能将吞入的细菌和组织碎片分解，防止病原微生物在体内扩散。当中性粒细胞自身崩解时，释放出多种溶酶体酶，溶解周围组织而形成脓肿。中性粒细胞的细胞膜还能释放出一种不饱和脂肪酸花生四烯酸，在酶的作用下，进一步生成一组旁分泌激素物质，如血栓素和前列腺素等，这类物质对调节血管口径和通透性有明显的作用，还能引起炎症反应和疼痛，并影响血液凝固。中性粒细胞受细菌产物、抗原抗体复合物等作用时，细胞的颗粒内容物向细胞外释放。释出的酸性蛋白酶和中性蛋白酶，可以分解血管基膜、肾小球基膜、结缔组织的胶原蛋白与弹性蛋白以及血浆中的补体C5、C15和激肽原等。其分解产物有的又是中性粒细胞趋化因子，能吸引更多的中性粒细胞。此外，中性粒细胞还能分泌多种活性氧簇（ROS），活性氮簇（reactive nitrogen species，RNS）和趋化因子，吸引其他的炎症细胞聚集，加重炎症反应。

在急性肾损伤的动物模型和病人肾脏组织活检中均发现大量中性粒细胞的聚集。缺血-再灌注30分钟后，中性粒细胞就大量聚集于肾脏皮髓交界处的肾小管周围毛细血管网周围。在一些黏附分子，如细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、P-选择素的作用下，中性粒细胞黏附于血管内皮细胞，与红细胞、血小板共同引起毛细血管肿胀、充血。中性粒细胞脱颗粒，释放蛋白酶、过氧化物酶和细胞因子，同时产生活性氧，引起血管内皮细胞和外髓质区肾小管上皮细胞的损伤。浸润到间质的中性粒细胞通过增强血管通透性，损伤内皮细胞、上皮细胞完整性而加重肾脏损伤[3]（图2-4-1-2）。有研究发现，游走入间质的中性粒细胞与聚集于血管内壁的中性粒细胞有不同的细胞因子表达谱，如γ-干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。此外，还有研究发现，中性粒细胞浸润程度与缺血-再灌注损伤严重程度呈一定相关性。

中性粒细胞还参与肾小球疾病的病理生理过程。当系膜区或内皮下有免疫复合物沉积时，常有中性粒细胞的聚集，中性粒细胞与免疫复合物接触后可被激活，产生蛋白溶解酶，消化肾小球基底膜；中性粒细胞产生的ROS可诱导肾脏固有细胞表型发生转变；中性粒细胞还可释放髓系过氧化物酶，与肾小球毛细血管壁上的负电荷物质结合，产生毒性更大的活性物质，损伤基底膜；此外，中性粒细胞还可生成并释放前列腺素、白三烯等磷脂代谢产物，以及组胺、5-羟色胺等血管活性物质，最终造成肾小球病变，产生蛋白尿。

二、单核/巨噬细胞

正常情况下，在血液中分化发育成熟的单核细胞透过血管壁游走进入组织中，继续增殖分化为组织巨噬细胞。巨噬细胞吞噬、消化体内衰老、死亡的细胞和组织中的碎片；同时还分泌多种细胞因子，活化淋巴细胞，介导炎症反应[4]。

单核/巨噬细胞浸润是肾小球和肾小管间质疾病最具特征性的表现之一。无论从急性损伤到慢性进展性肾病，从炎性肾病（如肾小球肾炎、急性间质性肾炎）到非炎性肾病（如糖尿病肾病、梗阻性肾病），从临床到动物实验，均可看到单核/巨噬细胞的浸润，其浸润程度通常被用来预测疾病的发展和转归[5]。

早在20世纪60年代，临床研究就已发现，在多种人类肾小球炎症病变中存在大量巨噬细胞的浸润。20世纪80年代发现单核/巨噬细胞是细胞新月体的组成部分。此外，在弥漫增殖性肾炎、抗肾小球基底膜（GBM）肾炎及狼疮性肾炎的系膜区，毛细血管腔内均有明显的单核/巨噬细胞浸润。

动物实验提示，一些肾炎的肾小球细胞增殖和损伤与肾小球内单核细胞的浸润有关。预先除去单核细胞或应用抗单核细胞血清可阻止或减轻蛋白尿的发生。有研究认为单核细胞参与肾小球肾炎发病，与促进辅助性T细胞兴奋，抑制性T细胞活性减弱有关。单核细胞在肾小球内聚集后，释放多种蛋白酶和胶原酶，破坏GBM；同时产生活性氧、花生四烯酸产物（如白三烯、血栓素A2），释放内皮素、血小板活化因子，直接损伤肾小球毛细血管；单核细胞产生细胞因子如IL-1、IL-6、TNF、转化生长因子-β（TGF-β）、血小板源生长因子（PDGF）等刺激肾小球系膜细胞增殖；单核细胞还可作为抗原提呈细胞，参与肾小球局部炎症反应的启动。

在糖尿病肾病早期，肾小球表达过量单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、ICAM-1等，吸引单核/巨噬细胞浸润，浸润的单核/巨噬细胞产生氧化应激产物，活化金属蛋白酶，促进一氧化氮（NO）合成，产生氧自由基，分泌细胞因子，损伤肾小球基底膜，加速肾小球硬化的进程[6,7]。在对糖尿病小鼠巨噬细胞浸润与肾脏损害的关系研究中发现，肾脏巨噬细胞浸润与血糖水平明显相关。提示持续高血糖可能是肾脏巨噬细胞积聚的重要推动因素[8]。

近年来对巨噬细胞更进一步的研究发现，巨噬细胞其实是一群异质性细胞，虽然它们均来自于血液中的单核细胞，但在组织不同的微环境作用下，分别向功能不同的M1型或M2型（又分为M2a、M2b、M2c）两极极化，在炎症反应和组织重构中发挥功能相反的作用[9]。

M1型即“经典活化型”，主要指在有外来物感染或炎症信号刺激下，经过经典的免疫途径被诱导并活化，即在微生物产生的IFN-γ、脂多糖（LPS）、TNF-α等因子的作用下被活化，分泌IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α等促炎因子，同时表达MHC-Ⅱ类分子，诱导Th1、Th17和CD4+T细胞活化，加剧炎症反应（图2-4-1-3A）。

M2型是“选择性活化型”，是在IL-4、IL-13等细胞因子作用下被诱导的，主要发挥抑制炎症反应的作用，避免M1型巨噬细胞造成的炎症过度，使炎症处于可控之中。M2型巨噬细胞的活化往往被认为是继发于初始免疫或次级免疫之后的。M2型巨噬细胞发挥炎症抑制的作用主要依赖于分泌大量炎症抑制因子，如IL-10、TGF-β等；同时还能够分泌精氨酸酶1（arginase-1），可以通过抑制促炎因子NO的释放来抑制炎症反应；此外M2型巨噬细胞还能够产生IL-1受体的拮抗剂，从而抑制IL-1、甘露糖受体的促炎作用（图2-4-1-3A）。除了抑制炎症反应外，M2型巨噬细胞还有很强的吞噬作用和异物清除能力，能够及时清除炎症反应中坏死的细胞和组织碎片；M2型巨噬细胞还能够分泌营养因子，促进血管生成；产生纤连蛋白（FN）、基质相关蛋白BIG-H3和胰岛素样生长因子-1（IGF-1），改善细胞外基质（ECM）的重塑，促进创伤组织修复，在组织重构方面发挥重要作用[10,11]。近年来还发现，脂肪组织中的M2型巨噬细胞还能够分泌基质金属蛋白酶-9（MMP-9），可以减弱肾脏的纤维性病变[12]。

正常情况下，肾脏组织浸润的M1、M2型巨噬细胞共同存在，各自发挥其生理功能，维持机体免疫稳态。当巨噬细胞M1、M2比例发生变化，其促炎、抗炎平衡被打破后，则导致肾脏组织损伤，疾病发生（图2-4-1-3B）[13]。组织活检发现，在肥胖相关肾病的肾脏组织中，M1、M2的比例发生明显变化，以M1型为主[14,15]。大量的M1型巨噬细胞分泌炎症因子TNF-α，造成组织剧烈的炎症反应和损伤。TNF-α一方面通过激活NF-κB信号通路，降低肾脏细胞抗衰老蛋白Klotho的表达，引起肾脏细胞的损伤；同时还能够促进脂肪细胞表达纤溶酶原激活剂抑制物（PAI-1），提高血浆中PAI-1浓度，从而减弱纤维蛋白降解，导致肾脏纤维化和终末期肾脏病[16]。TNF-α还能够通过激活肾系膜细胞的p38MAPK信号通路，诱导MCP-1的表达[17]。MCP-1是一个重要募集单核细胞的趋化分子，使更多的单核细胞聚集于肾小球内再分化为巨噬细胞；此外，M1型巨噬细胞释放的TNF-α还能促进脂肪细胞释放IL-6，进一步加重炎症反应和肾脏损伤[18]。

总的来说，在病变的急性期，受损的组织细胞分泌趋化因子，表达黏附分子，促使大量单核细胞从血液中游走出来而聚集于受损部位，此时的巨噬细胞以M1型为主，诱发炎症反应，造成周围组织损伤。为了控制炎症反应，修复受损组织，M1型巨噬细胞逐渐转为M2型。但若炎症未能有效控制，转为慢性期时，组织处于一种低水平炎症状态，M2型持续存在并分泌大量TGF-β，则促进肾小球硬化、间质纤维化，造成预后不良。事实上，巨噬细胞犹如一把“双刃剑”，既能造成组织损伤，又能促进创伤修复，如果能够有效地对巨噬细胞的活性、表型加以调控和利用，有望成为治疗肾脏病的新策略。

三、T细胞

T细胞是淋巴细胞的主要组成，参与肾脏炎症发生发展的细胞类型主要是CD8+及CD4+T细胞。这些细胞通过细胞黏附分子的介导在肾组织内聚集和活化。它们可通过细胞毒作用直接杀伤细胞，或通过趋化或激活单核/巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞，诱导迟发型变态反应造成肾脏损伤。此外，还可通过释放各种细胞因子，参与及扩大炎症反应。CD8+T细胞能够直接与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞。

CD4+T细胞接受抗原刺激后首先分化为Th0细胞，Th0细胞在微环境的作用下，通过特异的转录因子调控，逐渐分化为Th1、Th2、Th17和Treg四个主要的亚群。各亚群分泌的细胞因子决定了每个亚群的免疫效应功能，同时还调控各亚群的形成和扩增。Th1细胞主要通过分泌IFN、IL-2等细胞因子，介导细胞免疫，发生超敏反应；Th2细胞主要通过分泌IL-10、IL-4等细胞因子介导体液免疫（图2-4-1-4）。生理条件下，机体的Th1细胞和Th2细胞处于相对平衡状态，在疾病状态下，这种平衡被打破。临床发现，2型糖尿病患者存在Th1和Th2细胞亚群的失衡，在其肾脏病变发病的不同阶段，存在不同的Th1和Th2优劣势。2型糖尿病并伴有大量白蛋白尿患者的Th1数和Th1/Th2比值低于正常对照组，而2型糖尿病伴微量白蛋白患者的Th1数和Th1/Th2比值高于正常对照组。在Ⅳ型狼疮性肾炎患者中Th1/Th2比值是升高的，主要以Th1升高为主，这与Ⅳ型狼疮性肾炎是以免疫复合物沉积介导的免疫反应是一致的。临床发现IgA肾病中有反复发作性肉眼血尿的患者Th1细胞比例及Th1/Th2值均较无此病史组的高。多数患者在肉眼血尿发生前伴有上呼吸道感染表现，这可能与局部炎症时Th1细胞免疫应答增强有关，同时由于炎症的持续存在，刺激大量细胞因子的释放（如IL-1、IL-6）作用于肾脏，进一步加重炎症反应，导致肉眼血尿的发生。

Th17主要通过分泌IL-17A、IL-17F等参与机体炎症和自身免疫反应[19]。IgA肾病患者肾小管间质IL-17的表达水平与畸形红细胞计数、肾小管间质病理呈正相关，IL-17mRNA的表达与血肌酐呈正相关。以上结果提示IL-17可能是参与IgA肾病发病及进展的因素之一[20]。有研究表明，在IgA肾病患者中，IL-17可刺激单核细胞释放IL-1β、TNF-α，而IL-1β则可以抑制IL-17的上述作用。而IL-1β、TNF-α是重要的致炎因子，提示IL-17可能是参与IgA肾病肾脏内炎症反应的因素之一[21]。综上所述，异常糖基化的IgA易于聚集，或与IgG聚集，沉积于肾脏系膜区，从而活化系膜细胞，导致系膜细胞增生、释放多种细胞因子。而这些细胞因子可以激活Th17细胞，使其释放IL-17等，进一步介导肾脏的炎症、免疫反应，引起肾脏损伤。对于异常糖基化的IgA与Th17细胞是否具有功能上的联系，以及其确切的联系机制，目前尚无研究。

调节性T淋巴细胞（regulatory T cell，Treg）则是指一类在分化过程中表面高表达CD25且具有免疫抑制功能的CD4+T淋巴细胞亚群。其抑制功能的发挥主要是通过分泌IL-10、TGF-β等细胞因子和细胞接触机制来实现的[22]。在原发性肾病综合征动物模型中，可以通过诱导Treg的产生，降低蛋白尿，缓解肾小球的病变，减少T淋巴细胞在肾脏的浸润，这就表明Treg对肾脏有保护作用[23]。狼疮性肾炎患者血液中，Treg细胞明显降低，同时还伴有血清低表达TGF-β，尿液高表达TGF-β。经激素治疗后，Treg比例增加，提示Treg有可能成为狼疮活动性的一个指标[24]。目前2型糖尿病的发病机制并未明确，但国内、外的研究结果均表明2型糖尿病与其血管并发症的发生与免疫损伤相关，在2型糖尿病肾病患者中Treg细胞较对照组显著降低，而且随着病情的加重，Treg的降低更加明显，提示Treg细胞可能参与了2型糖尿病及其肾病的发生和发展，但其具体机制仍需进一步深入探讨。

四、树突状细胞

树突状细胞（dendritic cells，DC）是机体中功能最强的专职抗原递呈细胞，既能直接激活初始型T淋巴细胞（naive T cell），启动早期特异性免疫应答，又能诱导免疫耐受，已成为免疫学及相关领域的研究热点[25]。根据来源，DC细胞可被分为两类，即来源于髓系干细胞的髓样树突状细胞（myeloid DC）和来源于淋巴系干细胞的淋巴样树突状细胞（lymphoid DC）。这些DC因其组织分布情况或分化程度的不同而又有不同的名称，位于肾脏组织中的DC称为间质树突状细胞（interstitial DC）。

有研究在IgA肾病、狼疮性肾炎、急性肾损伤及单侧输尿管梗阻（UUO）模型中发现DC参与肾小管间质炎症反应，且DC向局部组织的迁徙与P-选择素的黏附介导有关。糖尿病肾病患者外周血单核细胞向DC分化的能力显著低于正常人；分化而成的DC能递呈抗原，但亚群比例失调。说明糖尿病肾病患者树突状细胞诱导调节T细胞能力异常。在原发性肾病综合征患者DC与T细胞相互作用时，DC激发T细胞活化的能力减弱，且倾向诱导Th向Th2分化，从而参与Th2占优势的内环境形成。在终末期肾病患者中发现，外周血单核细胞源性的DC发育不成熟，其趋化迁移功能以及外源性抗原递呈能力下降，免疫激活能力降低，可能导致T细胞功能缺陷，从而最终诱导机体特异性的免疫耐受[26]。

五、肾脏固有细胞

1.内皮细胞

内皮细胞是位于循环血液与血管壁内皮下组织间的单层细胞，是维持毛细血管结构完整性并进行血液和组织间物质交换的选择性通透屏障。内皮细胞可感知血液中的炎性刺激、激素水平和压力等信号的变化，并通过分泌多种血管活性物质对这些信号作出反应。

当内皮细胞受损后，其抗凝活性下降，促进血小板、中性粒细胞的黏附与聚集，毛细血管微血栓形成；同时，内皮细胞表达多种黏附分子，如血小板/内皮细胞黏附分子-1（platelet-endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1）、血管内皮钙黏蛋白（vasoendothelial-cadherin，VE-Cadherin）和CD99等，介导白细胞从血管内迁移至炎症损伤部位，经过一系列胞质蛋白酪氨酸磷酸化过程而致活化。目前已有实验证明，应用PECAM-1、CD99的抗体阻断它们的作用，可明显减少炎症细胞的外渗；但应用VE-Cadherin的抗体，则发现炎症细胞外渗增加[27]。在内膜新生血管中，VECadherin的表达下调与内膜炎症密切相关。此外，内皮细胞还有合成多种炎症因子的潜能，损伤或激活的内皮细胞还产生促炎因子、急性期蛋白、C-反应蛋白和氧化低密度脂蛋白等，介导局部炎症的发生；内皮细胞同时上调表达选择素、趋化因子等多种细胞因子，进一步吸引组织中的炎症细胞聚集于肾小球，共同发挥炎症效应。总之，内皮细胞特性的改变，导致凝血纤溶的失衡、炎症反应的发生，是加重肾脏疾病进程，促进肾脏组织纤维化的重要原因[28]。

对糖尿病肾病的发病机制研究发现，内皮功能障碍是其发病的重要环节之一。血糖持续异常升高导致细胞组织损伤，血管内皮细胞是首要受害者。受损的内皮细胞表达细胞间黏附因子和血管黏附因子，分泌炎症因子，对内皮细胞的活化、白细胞黏附以及在免疫性小血管炎的发生中有重要作用，参与炎症反应、促进血栓形成[29]。糖尿病患者血液中可检测到内皮细胞抗体（anti-endothelial cell antibody，AECA），且检出率随着病程的发展而增加。该抗体对应的抗原是位于血管内皮细胞表面的异质性抗原，在肾小管周围毛细血管、肾小球毛细血管均有表达。AECA可介导免疫损伤进一步加重内皮细胞功能障碍，促进糖尿病肾病发生发展[30]。

2.系膜细胞

系膜细胞具有收缩、吞噬、产生细胞外基质等多种功能，在维持肾脏正常生理功能及肾脏病变的发生发展中具有重要作用。生理条件下，系膜细胞增殖缓慢，分泌少量细胞外基质，且细胞外基质的分泌与降解维持动态平衡。在炎症和损伤等病理条件下，系膜细胞可被激活，表现为过度增殖同时大量分泌细胞外基质和炎症介质[31]。

系膜增生性肾炎患者的肾小球系膜区有免疫球蛋白和补体C3的沉积引起系膜细胞增殖。当系膜组织清除能力下降时，单核吞噬细胞系统功能受损，免疫复合物滞留于系膜区不能及时被清除，引起炎症反应。系膜细胞是炎症介质作用的靶细胞，通过自分泌和旁分泌方式，激活淋巴细胞，异常分泌细胞因子，促进系膜细胞增生；同时，系膜细胞还产生大量细胞外基质，细胞外基质又通过细胞表面的受体和整合素信号通路影响细胞功能[32]。

系膜细胞活化是肾小球对多种有害刺激反应的共同结果，免疫复合物、激活的补体成分、脂多糖、细胞因子、血管活性肽等均可引起系膜细胞活化[33]。以炎症为主的肾小球疾病，如IgA肾病、狼疮性肾炎、糖尿病肾病等，在早期常伴有肾小球系膜增生，系膜细胞的异常增殖并继发TNF-α、IL-6、MCP-1等炎症介质的释放，细胞外基质FN沉积，上述病理过程是肾小球硬化、使肾小球疾病走向终末期的中心环节之一[34]。在实验动物肾病模型中，也常常发现系膜增生并伴随细胞外基质增多和炎症介质分泌的病理学特征。

3.肾小管上皮细胞

肾小管上皮细胞在肾脏功能中有着重要作用，然而它也是许多先天性疾病、代谢性疾病和炎症反应的主要损伤部位。正常的肾小管上皮细胞具有旺盛的代谢活性和潜在的增殖能力，并分泌多种细胞因子。在疾病状态下，肾小管上皮细胞极易发生结构和功能损伤，释放炎症介质，参与间质炎症、纤维化等过程。

肾组织急性缺血、缺氧，再恢复血液灌注时，肾小管上皮细胞受损，分泌一系列促炎因子和促纤维化因子，引起间质炎症反应，导致肾小管上皮细胞凋亡，肾小管萎缩、肾间质纤维化。在早期急性肾小管坏死期，有大量中性粒细胞浸润，产生ROS、表达黏附分子、分泌炎性趋化因子等。此时肾小管上皮Toll样受体-2（TLR2）表达增强，敲除TLR2基因，可以避免缺血导致的肾功能异常、中性粒细胞聚集、小管上皮细胞凋亡以及MCP-1、TNF-α、IL-6和IL-1的产生增加。在急性肾衰竭恢复期，以巨噬细胞和T细胞浸润为主。炎症细胞的大量浸润与小管上皮细胞黏附分子表达增加有关，如选择素、整合素等。动物体内研究发现，应用ICAM-1抗体中和或敲除ICAM-1基因对急性缺血引起的肾损伤有一定保护作用。

在慢性炎症过程中，长期的炎性刺激使小管上皮细胞受损，产生一系列趋化因子，募集炎症细胞于小管周围，造成局部的炎症微环境。这种微环境中的纤维化因子、细胞因子促使上皮细胞去分化，转化为间充质细胞，活化肌成纤维细胞，分泌大量胶原等细胞外基质沉积于小管周围，压迫、挤压小管并破坏组织结构。炎性浸润和上皮-间充质转分化（EMT）形成一个恶性循环，加重小管周围炎症，小管细胞去分化和间质纤维化[35,36]。在这个恶性循环中，分化抑制物1（inhibitor of differentiation 1，Id1）分子发挥着重要作用。肾小管上皮细胞受损时，近端小管上皮细胞Id1表达迅速增加，激活上皮细胞中NF-κB信号通路，并促进趋化因子RANTES表达，促进炎症细胞聚集。同时Id1还上调转录因子Snail1的表达，促进小管上皮细胞去分化。在Id1敲除的小鼠UUO模型中，可明显观察到小管周围炎症减轻，小管分泌RANTES减少；同时肌成纤维细胞活化减弱，细胞外基质沉积减少[37]。

4.足细胞

足细胞是肾小球中一种高度终末分化细胞，附着于肾小球基底膜的外侧，连同肾小球基底膜和毛细血管内皮一起构成了肾小球血液滤过屏障，在维持肾小球通透性上起着关键作用。足细胞易受到多种因素造成的损伤，如免疫、炎症、毒物、感染、代谢、环境、遗传等因素。足细胞损伤是肾小球损伤的中心环节，直接导致蛋白尿形成，肾小球硬化、纤维化。

多种炎症物质可以刺激足细胞，如TGF-α、IL-1、白三烯等可以促进足细胞增殖，TGF-β、IL-2、PGE2、脂多糖等则抑制足细胞增殖。在足细胞受到刺激后又能分泌补体、趋化因子、共刺激分子等多种炎症介质，同时还表达细胞因子受体、Toll样受体等，对炎症反应作出应答。

NF-κB介导的炎症信号通路的活化在足细胞损伤中也发挥着重要作用。足细胞中该通路的失活对小鼠的正常发育无任何影响，但在通过腹腔注射羊抗兔肾小球抗体诱导肾毒性肾炎模型中发现，该通路的失活明显可以减少肾小球内单核/巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞的浸润，降低趋化因子MCP-1/CCL-2、CCL-7的分泌，促进受损足细胞形态的恢复，减少蛋白尿产生[38]。

病毒感染引起免疫复合物沉积是导致肾小球肾炎的常见原因之一，肾小球系膜细胞、肾小球内皮细胞识别病毒核酸物质，释放IFN-α、IFN-β，抑制肾脏前体细胞分化为成熟的足细胞；同时IFN-β还能增强足细胞通透性，引起足细胞死亡。在多柔比星诱导的肾病小鼠模型中，注射IFN-α、IFN-β后小鼠蛋白尿加重、肾小球区域巨噬细胞浸润增多，肾小球硬化明显。进一步研究发现，IFN-β可诱导足细胞进行有丝分裂，但该过程并非是促进足细胞增殖、细胞数目增多，而是促使足细胞从基底膜上脱落、死亡，导致足细胞数目减少，肾小球基底膜区域性裸露，裂隙隔膜遭到破坏，大量蛋白从此滤过，使肾小球形成“高滤过、高灌注和高跨膜压”，最终形成肾小球硬化、肾功能进行性丧失[39]。

糖尿病肾病是一种由代谢紊乱引起的炎症性疾病，既往研究认为肾小球基底膜成分改变及细胞外基质聚积是糖尿病肾病的关键性改变。近年来研究发现，足细胞超微结构改变及其相关分子表达变化在糖尿病肾病蛋白尿产生及发展过程中发挥重要作用。在高血糖、氧化应激、肾小球血流动力学改变等多种因素刺激下，MCP-1表达明显上调。MCP-1通过调控TGF-β和NF-κB信号通路促进肾小球纤维化，导致肾脏病变。TGF-β和Smad7可促进足细胞发生凋亡，两者相互具有协同效应，TGF-β1受体可通过p38MAPK和caspase3介导细胞凋亡，使细胞外基质降解减少、合成增多；而Smad7可通过调控NF-κB活性来介导足细胞凋亡[40]。基质金属蛋白酶是钙、锌依赖的内肽酶家族成员，在生理和病理状态下的组织重建过程中发挥作用。在高糖环境下，足细胞MMP-9活性降低，使系膜基质降解减少，在一定程度上导致肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜基质增多[41]。

第二节　炎症介质在肾脏损害中的作用

免疫反应激活炎症细胞，使之表达或释放多种炎症介质，介导肾脏组织损伤；炎症介质吸引和募集更多的炎症细胞聚集，进一步扩大炎症反应，加重组织损伤。在这一系列过程中，涉及的炎症介质种类繁多，作用复杂。

一、趋化因子

趋化因子（chemokine）是一类一级结构相似，主要对白细胞具有化学趋化作用等多种生物学效应的小分子蛋白，在机体的防御和炎症反应等方面起着重要的调节作用。根据其N末端半胱氨酸残基的相对位置，主要分为CC、CXC、XC、CX四个亚家族（表2-4-2-1）。趋化因子介导白细胞的迁移是通过作用于靶细胞上相应的受体来完成的，目前已明确有20多种趋化因子受体（表2-4-2-1），均属于七次跨膜转运G蛋白偶联受体超家族[42]。

不同的趋化因子及其相应受体表达于不同类型的细胞（图2-4-2-1），总的来说，单核细胞表达受体CCR1、CCR2、CCR5，因此受到CCL的趋化；而粒细胞因表达CXCR1、CXCR2，所以受到CXCL的作用而被募集。Th1和NK细胞则通过膜表面受体CXCR3，CXCR6，CCR5和CX3CR1与趋化因子结合而参与Ⅰ型细胞因子（IL-2、TNF-γ）介导的炎症反应。Th2细胞则通过CCR3、CCR4和CCR8参与Ⅱ型细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）介导的炎症反应。CCR6和CXCR3则主要表达于Th17细胞上，CCR4–8、CXCR3、CXCR6则主要在Tregs上。在肾脏组织中，内皮细胞、足细胞、系膜细胞、小管上皮细胞、间质成纤维细胞在受到一定刺激后均可以产生趋化因子。

缺血-再灌注损伤时，中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞迅速聚集于肾脏损伤部位；此过程有赖于一系列特定趋化因子的表达，如中性粒细胞的聚集依赖于CXC亚家族的IL-8/CXCL8，Gro-α/CXCL1，Gro-β/CXCL2的高表达；而单核/巨噬细胞则依赖于CC亚家族的MCP-1/CCL-2和CX亚家族fractalkine/CX3CL1的表达。随后，CC亚家族的RANTES/CCL5表达也逐渐升高，募集淋巴细胞和更多的单核/巨噬细胞聚集（图2-4-2-1）。近年来也有报道，缺血-再灌注损伤时，MCP-1/CCL-2通过受体CCR2可以募集Treg细胞聚集于受损部位，并发挥一定的保护作用。DC细胞是连接初始免疫反应和继发免疫反应的一个重要桥梁，肾脏组织发生缺血-再灌注损伤后，DC细胞产生促炎因子TNF-α、IL-6、CCL及趋化因子MCP-1/CCL2和RANTES/CCL5，这些炎症介质进一步够募集更多的单核/巨噬细胞于损伤部位。受损的内皮细胞分泌fractalkine/CX3CL1，可增强巨噬细胞的浸润[42]。

临床和动物模型已有大量证据表明，在慢性肾损伤的进展过程中，趋化因子及其相应受体在募集炎症细胞过程中发挥重要作用[43]。临床发现，很多肾小球肾炎患者尿液中IL-8/CXCL8水平明显高于正常人[44]；在膜增生性肾炎、狼疮性肾炎、新月体性肾小球肾炎患者的肾小球和肾间质处有大量CXCR1阳性的中性粒细胞聚集。动物实验发现，采用抗IL-8/CXCL8的抗体可以减少炎症细胞的聚集和蛋白尿的产生。在慢性肾脏损伤中，除了有大量中性粒细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞浸润外，还有大量T细胞聚集。新月体肾小球肾炎患者尿液中MIP-1/CCL3显著升高，组织活检也发现，表达其相应受体CCR1和CCR5的CD3+T细胞大量聚集于肾小球和肾间质部位[45,46]。

二、细胞因子

细胞因子是指由活化的炎症细胞和某些基质细胞分泌的、介导和调节免疫、炎症反应的多肽，是除免疫球蛋白和补体外的非特异性免疫效应物质（表2-4-2-2）。正常肾组织少量表达某些细胞因子，如TGF-β1，其生理意义目前还不清楚，推测可能与维持正常肾脏结构和功能有关。当肾脏疾病发生时，炎症细胞和肾脏固有细胞产生多种细胞因子，根据功能主要分为两类：一类是促炎因子，以Th1细胞表达为主，启动或促进肾脏组织炎症反应，加重组织损伤；另一类是抗炎因子，主要由Th2和Treg细胞表达，参与肾脏的自身防御，促进炎症消散和组织修复。这对“攻击”和“防御”因子的对决，决定着肾脏疾病的转归。

1.促炎细胞因子

促炎因子是一系列可以促进炎症反应的细胞因子的总称，包括有TNF、IFN-γ、IL-1，IL-2，IL-6，IL-17，IL-18等，可由多种细胞产生，特别是Th1细胞、巨噬细胞。这类细胞因子促进NO和一些炎性介质的合成与释放，活化细胞毒性T细胞、NK细胞和巨噬细胞，发挥促进炎症反应的作用[47]。

TNF主要由单核/巨噬细胞、淋巴细胞产生，不仅对肿瘤细胞有杀伤作用，还是机体炎症反应的重要因子。根据其来源和功能不同，可分为TNF-α、TNF-β、TNF-γ三类。在顺铂或内毒素诱导的急性肾损伤模型中，TNF-α是介导组织损伤的重要因素，抑制其表达能够减轻肾毒性作用[48,49]。在肾毒血清所致的新月体肾炎模型中，抗TNF-α治疗可以明显降低蛋白尿、减少尿液MCP-1含量，使血清肌酐和肾小球、肾小管间质的瘢痕减少。在肾毒性肾病小鼠模型中，给小鼠体内注射IL-1及TNF，促进肾脏损伤；注射IL-1受体拮抗物或可溶性TNF受体以阻断IL-1或TNF-α，可以减轻肾组织病理改变，减少蛋白尿产生，保护肾功能[50]。在狼疮肾炎、抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎、抗肾小球基膜性肾炎等疾病中，浸润的白细胞释放的TNF-α、IL-1β可引起肾脏固有细胞的增殖，刺激其表达黏附分子并生成过多的细胞外基质和其他炎症介质。另有报道，肾小管间质性肾炎、抗GBM肾炎、免疫复合物肾炎的发病机制均与IL-1有关[51,52]。

IL-6除了可以加重炎症反应外，还可以促进系膜细胞增殖和系膜基质增多，采用抗IL-6单克隆抗体技术的研究发现，系膜增生性肾小球肾炎的肾小球IL-6分泌增多，且IL-6的增加与增殖的系膜细胞数有关。非肾病或轻微肾病患者的尿中检测不到IL-6，约7.4%的膜性肾病患者尿中IL-6为阳性，而系膜增生性肾小球肾炎则有50%的患者尿中可以检测到IL-6，且尿中IL-6的高低与该病的严重程度成正相关。Dohi等随访了IgA肾病患者尿IL-6活性、临床指标和组织病理学改变，结果显示，尿中IL-6活性持续增高的患者，IgA肾病的组织病理学改变有恶化趋势；而随访10个月期间尿中未检测到IL-6的患者，其组织学变化有所改善。尿中IL-6活性的检测不仅可用于原发性肾小球疾病的鉴别诊断，而且可以作为反映IgA肾病进展的辅助手段[53]。

IL-17、IL-18与多种免疫性肾炎密切相关。IL-17在狼疮肾炎小鼠血清和肾脏组织中的表达显著增加，应用抗IL-17抗体可抑制狼疮肾炎的炎症反应，减轻组织病理损害。临床发现新月体肾炎和狼疮肾炎患者的血、尿IL-18水平明显增高，且与疾病的活动程度呈正相关[54]。此外，小鼠体内研究还发现，肾小管急性坏死时尿液中有大量IL-18，由于该结果稳定可靠，检测方法简单，因此可作为急性肾小管坏死近端小管损伤的标志。

2.抗炎细胞因子

与促炎症细胞因子相比，目前对抗炎细胞因子的认识还很有限。如同炎症的启动一样，炎症的消散也是一种动态的、有控制的、涉及多种抗炎症介质的过程。肾脏炎症被启动后，白细胞和血小板释放致病介质活化肾脏固有细胞；而肾脏固有细胞一旦被活化，又可以产生一系列“自我灭活”或“自我抑制”因子。这种自我调节方式构成了控制肾脏炎症过程的防御系统，其中抗炎细胞因子是一个重要的组成部分。抗炎细胞因子同样可由多种细胞产生，以Th2细胞为主，目前较为明确的有IL-4，IL-10，IL-12，TGF-β，肝细胞生长因子（HGF）等[55]。

体内、体外研究发现，抗炎细胞因子通过多种方式抑制炎症反应，有的抑制促炎症介质的生成；有的刺激促炎症介质拮抗物的生成；有的降低肾细胞对促炎症介质的反应；有的抑制肾细胞的增殖。例如IL-4可以抑制巨噬细胞的活化，减少IFN-γ的释放；IL-10可以抑制IL-1诱导的系膜细胞增生和ICAM-1的表达，同时还抑制脂多糖刺激的系膜细胞IL-1与TNF-α的产生。在新月体肾小球肾炎和系膜增生性肾炎模型中发现，联合使用重组鼠IL-4、IL-10可减少肾小球纤维蛋白的沉积和巨噬细胞、T细胞的浸润，显著降低新月体的形成，抑制系膜细胞增生，减少蛋白尿的产生；同时血清IgG2、IgG3同型免疫球蛋白降低，提示IL-4、IL-10通过选择性抑制Th1免疫应答延缓肾小球肾炎的发展。新月体肾小球肾炎模型中，IL-4或IL-10基因缺陷大鼠的病情较野生型严重[53]。TGF-β可以通过调控不同的下游分子来发挥不同的生物学功能；例如通过调控Smad2、Smad3和microRNA分子增强细胞外基质分泌，促进EMT和肾纤维化的发生；同时还通过Smad4和Smad7调控NF-κB信号通路而抑制肾脏组织炎症反应[56]。HGF可以作用于肾脏组织中多种细胞，例如在慢性肾衰的早期阶段，可以作用于肌成纤维细胞和肾小管上皮细胞，抑制促炎因子、促纤维化因子的释放[57]。

通过药物干预或基因治疗以重建肾脏的自身防御体系，将是肾脏病治疗的一个新途径。已有研究证实，小鼠体内注射IL-4或在肾小球内转移表达IL-10的系膜细胞载体可以减轻抗基底膜肾炎的蛋白尿和肾组织损害[58]。对早期新月体肾小球肾炎小鼠使用IL-4治疗，可减少蛋白尿的产生和肾小球炎症损伤；即使在炎症反应建立后应用，仍能有效减轻肾脏损害。

然而应该看到，对肾脏抗炎症因子网络的熟悉还很有限，抗炎细胞因子分子间的相互关系以及它们在病理状态下的表达调控仍有待阐明。某些抗炎细胞因子具有“双刃剑”的作用，如TGF-β，当组织遭受损伤出现炎症反应，TGF-β大量表达，能够抑制炎症反应，维持免疫稳态，避免造成组织损伤；但持续过度表达又造成细胞外基质合成增加，组织纤维化[59,60]。因此，在重建肾脏“防御体系”时必须把握好治疗的时机和强度，既能减轻组织炎症反应，缩短炎症持续时间，同时又不减弱炎症的保护性作用；既能促进受损组织恢复，又不致引起组织修复过度。

三、血管活性物质

当各种因素造成血管内皮损伤时，血管内皮细胞合成释放或活化多种血管活性物质，调节血管舒缩性，活化血小板，促进单核细胞黏附，血栓生成，脂质代谢紊乱，炎症反应发生，血管重塑等一系列病理生理改变，参与肾脏疾病的发生和发展。

目前已知的血管活性肽有血管紧张素、肾上腺素、去甲肾上腺素、内皮舒张因子（如NO）、内皮素、血管升压素、心房钠尿肽、激肽、组胺、前列腺素、阿片肽等，它们大多来源于大分子前体肽原。不同的血管活性肽分子和同一肽原体内的众多酶解片段共同构成了极其复杂的调节网络。血管内皮是内皮素、肾上腺素、NO等血管活性物质的主要来源；血管外膜成纤维细胞可分泌干细胞生长因子、NO等；单核/巨噬细胞除分泌细胞因子外，还分泌生长因子、血管活性肽等，调节自身和周围细胞的功能。

1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在慢性肾脏病和心血管系统疾病的发生和进展中发挥重要作用。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是RAAS系统最主要的效应分子，通过与细胞膜上的1型受体（AT1）结合而发挥作用。AngⅡ不仅可以改变肾小球血流动力学促进肾小球硬化，还促进系膜细胞、内皮细胞和肾小管上皮细胞增生、TGF-β表达及细胞外基质积聚。近年来研究还发现，AngⅡ可以诱导巨噬细胞炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的生成，导致炎症应答产生C-反应蛋白[61]。临床研究发现，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）具有独立于降压之外的肾保护作用。有学者提出，糖尿病患者即使血压正常也应尽早应用ARB类药物以期保护肾功能。AT1受体拮抗剂氯沙坦治疗早期糖尿病肾病其机制之一可能就是通过减少ICAM-1的产生，抑制炎症反应而保护肾脏。动物体内实验发现，早期用缬沙坦对糖尿病大鼠进行干预，糖尿病大鼠尿蛋白排泄明显减少，肌酐清除率增加，肾脏病理学改变减轻，肾组织巨噬细胞浸润减少，提示缬沙坦的肾保护功能可能与改善炎症微环境有关[62]。新近研究表明，RAAS中所有基因都受到Wnt/β-catenin信号通路所调控。在多柔比星诱导的小鼠肾病模型中发现，应用β-catenin的小分子抑制剂ICG-001能够有效降低RAAS的活化，抑制炎症反应和肾脏纤维化进程[63]。

2.内皮素

内皮素（ET）最初是由日本学者Yanagisawa等于1988年在培养的猪主动脉内皮细胞中分离提纯的，是目前所知机体内最强的缩血管活性多肽。ET通过识别其特异的受体，内皮素受体-A（ET-A受体）或内皮素受体-B（ET-B受体）而调节血管收缩或舒张。内皮素至少有三种异构体，ET1、ET2和ET3，其中ET-1的生理功能最强[64,65]。

肾脏组织多种细胞可以合成分泌ET1，如血管平滑肌细胞及内皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小球脏层上皮细胞、肾小管上皮细胞、集合管上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等。这些细胞在分泌ET1的同时又表达ET1受体。ET1通过自分泌和旁分泌作用发挥多种生理病理学效应。ET1能使肾脏血管产生强大收缩作用，减少肾血流量，降低肾小球滤过率；促使系膜细胞收缩减少肾小球滤过面积和超滤系数；ET-1还能刺激肾小管上皮细胞自分泌ET-1并促进其增殖。在胸腺细胞抗体诱发的大鼠系膜增生性肾炎中，肾小球产生的ET1明显增加。抑制ET-1基因的表达，能够抑制大鼠系膜细胞和系膜基质增生。提示ET1是刺激肾脏组织系膜细胞和系膜基质增生的重要炎症介质之一。此外，ET1还能促进肾间质成纤维细胞增生，上调Ⅰ型胶原、TGF-β、组织金属蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）的表达，促进血管纤维化；同时趋化单核细胞并刺激其产生炎症介质，如上调ICAM-1的表达，促进MCP-1的释放等[54]。

四、黏附分子

近来免疫病理学研究已经证实黏附分子为炎症过程的枢纽，肾脏疾病与其关系密切。黏附分子由细胞产生，存在于细胞表面，介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合。根据结构和功能不同，黏附分子主要分为四个家族，即免疫球蛋白家族、选择素家族、整合素家族和钙黏蛋白家族。

1.免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily）

在介导细胞相互识别、相互作用的黏附分子中，有许多分子具有与免疫球蛋白V区或C区相似的折叠结构，其氨基酸组成也有一定的同源性，将这类分子归为免疫球蛋白超家族。其中以ICAM和VCAM为代表。ICAM包括ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3，在体内分布差异较大。ICAM-1分布最广，可在多种细胞上表达，如巨噬细胞、血管内皮细胞、肾小球上皮细胞、成纤维细胞等。VCAM则主要在活化的血管内皮细胞表达。IL-1、TNF-α、IFN、脂多糖等炎症信号均可上调上述两类分子的表达。炎症时，活化的内皮细胞表面的ICAM、VCAM可与中性粒细胞、巨噬细胞表面相应的受体结合，继选择素介导的中性粒细胞、巨噬细胞与内皮细胞的黏附作用之后，使其固着于炎症部位的血管内皮细胞上，分泌水解酶，破坏内皮细胞，从血管中穿出游走入组织。

在增殖性肾炎和IgA肾病的肾活检标本中，ICAM-1的表达弥散分布，与肾组织内浸润的单核细胞和巨噬细胞的数量明显相关。在病理改变较重的狼疮性肾炎和紫癜性肾炎的肾脏活检标本中也可见ICAM-1的高表达以及T淋巴细胞和巨噬细胞的浸润[66]。在糖尿病肾病、单侧输尿管梗阻、中毒性肾炎、缺血-再灌注损伤的动物模型中也发现肾组织内ICAM-1表达明显上调，而将ICAM-1基因敲除后病变则明显减轻[67]。因此ICAM-1可看作是肾脏炎症活动的主要标志之一。

CD146又名黑色素瘤黏附分子，也是免疫球蛋白超家族的成员之一。CD146在正常肾组织中主要表达于内皮细胞、平滑肌细胞、系膜细胞。在慢性肾衰竭患者局部肾组织中，CD146不仅在上述组织中高表达，同时还在肾小管上皮细胞表达。进一步研究发现，CD146参与了白细胞的活化，能够促进炎症细胞向内皮细胞黏附、贴壁、游走，从而参与肾间质纤维化过程[68]。

2.选择素家族（selectin family）

目前已发现选择素家族中有三个成员：L-选择素、P-选择素和E-选择素，其中对P-选择素研究较多。P-选择素位于血小板的α-颗粒和血管内皮细胞的Weibel-Palade小体内，它的配体表达于所有中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等表面。静息状态下，血小板和内皮细胞表面不表达P-选择素，一旦被TGF-β、高糖等激活后，α-颗粒和Weibel-Palade小体迅速与细胞膜融合，使P-选择素在血小板和血管内皮细胞表面表达，介导活化的血小板、内皮细胞、粒细胞、单核细胞的黏附，启动一系列炎症反应。

近年来对选择素在肾脏病中作用的研究结果并不一致。Hirata等报道在糖尿病肾病模型中，肾小球内P-选择素表达上调与炎性细胞浸润数量显著相关。人工合成的选择素阻断剂SKK60037可显著抑制大鼠血栓性肾炎模型中的肾小球病变。然而Rosenkranz等利用P-选择素基因打靶鼠构建抗GBM肾炎模型，发现尿蛋白含量及肾小球病变并未减轻反而加重，说明选择素除了介导炎性细胞黏附外尚具有其他的重要功能，因此选择素在不同的肾脏疾病及其不同的发展阶段中所起的作用可能是不同的[54]。

3.整合素家族（integrin family）

整合素家族是一组介导细胞黏附的细胞表面糖蛋白受体，其主要功能为介导细胞黏附和信号转导，参与肾脏发育、整体结构维持、细胞增生和基质更新以及新陈代谢等调节，其异常表达及其黏附机制紊乱在肾脏疾病中具有重要意义。肾间质纤维化是各种原因造成肾小管及间质病变的最终结果，也是导致终末期肾衰竭原因之一，该进程的主要病理特征是间质成纤维细胞增殖和ECM的过度积聚。整合素通过细胞黏附及其信号转导机制，参与小管上皮细胞EMT，激活成纤维细胞转化成肌纤维细胞并增殖，而致间质纤维化。研究表明肾损害时整合素介导炎症细胞尤其巨噬细胞与内皮细胞或ECM黏附而使其激活，释放大量的IL-1、TGF-β、结缔组织生长因子（CTGF）等细胞因子和生长因子，促进肾间质纤维化[69]。

4.钙黏蛋白家族（cadherin family）

钙黏蛋白是一类Ⅰ型跨膜蛋白，是细胞连接、细胞黏附必不可少的分子，因其功能发挥需要钙离子，由此而得名。目前已知钙黏蛋白家族共有三个成员，E-钙黏蛋白，N-钙黏蛋白和P-钙黏蛋白。不同的钙黏蛋白分子在体内分布存在差异，且表达水平随细胞的分化、发育状态不同而改变。E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白表达于肾小管上皮细胞，对维持肾小管上皮细胞极性和完整性非常重要；N-钙黏蛋白也在系膜细胞中大量表达，通过与α-catenin、β-catenin和肌动蛋白相连，以维持系膜细胞之间以及与球旁细胞之间的缝隙连接，对稳定毛细血管袢的内压和滤过率非常重要。当肾脏组织遭受损伤时，钙黏蛋白会有不同程度的丢失。如在急性肾损伤患者和缺血-再灌注大鼠模型中，均发现近端肾小管N-钙黏蛋白表达明显下调[70]。慢性肾病患者体内，长期的TGF-β刺激，也导致肾小管上皮细胞E-钙黏蛋白表达减少，细胞完整性遭到破坏。有研究发现糖尿病肾病患者的钙黏蛋白排泄量随着肾病的加重明显增加，推测E-钙黏蛋白有可能成为一个新的糖尿病肾病的诊断标志物[71]。

五、炎症小体

炎症小体（in flammasome）是由NOD样受体家族（NLRs）参与组装的多蛋白水解复合物，此概念由Tschopp研究小组于2002年首次提出[72]。炎症小体能够识别病原相关分子模式（pathogenassociated molecular patterns，PAMPs）或者宿主来源的危险信号分子（damage/danger-associated molecular patterns，DAMPs），通过诱导细胞活化、炎症介质释放，引起炎症反应（图2-4-2-2）。由于能被多种类型的病原体或危险信号所激活，因此炎症小体参与众多疾病的发生发展过程。

目前已有大量证据表明炎症小体参与多种类型的肾脏疾病，并在多个阶段发挥作用。比如缺血引起的急性肾损伤，近端小管受损产生DAMPs，识别炎症小体中的Toll样受体（TLRs）和晚期糖化终产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE），高迁移率族蛋白1（highmobility group box 1，HMGB1）、热休克蛋白（HSPs），促进促炎因子、趋化因子的释放，诱导抗原递呈细胞的成熟和迁移；同时HSPs还通过增强MHCⅠ类分子的表达而促进T细胞的活化[73]。细胞外基质中的蛋白聚糖是DAMP中一个促炎因子，给小鼠单侧输尿管结扎后4天，即可在小管上皮细胞中检测到二聚糖的升高，同时NLRP3炎症小体被激活，刺激体内产生促炎因子IL-1β；而在二聚糖缺失的小鼠体内，NLRP3炎症小体和IL-1β则被抑制[74]。

临床检测发现，在IgA肾病、微小病变肾病、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化症、狼疮性肾炎、高血压肾病、新月体肾炎及急性肾小管坏死，均有NLRP3表达显著上调，且表达量与患者血肌酐水平呈正相关，提示炎症小体参与急、慢性肾脏疾病[75]。

第三节　炎症介导的肾脏进行性损伤的病理过程

肾脏疾病，大体可分为急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）。临床上，部分急性肾损伤在经过治疗后可达到临床痊愈或恢复正常，但相当比例的急性肾损伤会逐渐发展成为慢性肾脏病，最终进展为终末期肾病（ESRD）。无论是急性肾损伤还是慢性肾脏病，或两者之间的演变，在肾脏进行性损伤的病理过程中，炎症在各个环节发挥着重要作用；它既是引起肾脏损伤的始动因素，又是促进和加重肾脏损伤的推动力量。在本节，我们将重点讨论炎症细胞浸润与肾小管间质损伤之间的关系。首先需要明确的是，进展性肾间质纤维化典型的病理学特征是大量的炎性细胞浸润、间质肾小管萎缩、肌成纤维细胞激活及其导致的细胞外基质过度堆积，最终取代正常的肾脏结构，造成肾脏功能的永久性丧失或衰竭[76,77]。这一系列的病理变化，主要由聚集于肾小管间质的炎性细胞及其分泌的炎症因子所介导。具体来说，可以将进展性肾脏病理损伤分为以下四个时期（图2-4-3-1）：

一、初始期

肾脏组织固有细胞一旦遭受外界刺激，无论是物理、化学或生物损伤，首要反应是产生促炎分子，募集炎症细胞聚集于受损部位，诱发炎症反应。由于组织表达特定的黏附分子、趋化因子，因此募集来炎症细胞以初级免疫反应细胞为主，如中性粒细胞、单核/巨噬细胞等；且此时的炎症反应程度较弱，范围局限。

二、急性反应期

在急性反应期，肾脏受损部位所浸润的炎症细胞可进一步释放细胞因子、趋化因子等，活化T细胞等次级免疫反应细胞，进一步扩大炎症反应；同时造成局部损伤加重。诸如，在肾小管间质疾病中，活化的巨噬细胞一方面可直接促进细胞外基质的形成和聚集，另一方面其还通过分泌一系列生长因子，如成纤维细胞生长因子（FGF）、TGF-β、TNF-α、表皮生长因子（EGF）和PDGF等，造成成纤维细胞的异常增殖，并最终导致间质区域扩大和间质纤维化[78]。此阶段的成纤维细胞主要有三个来源，其中大部分是来自于间质中原有的成纤维细胞和血管周细胞（pericyte）的激活；部分来自于循环血液中尚未分化成熟的单核样纤维细胞（ fibrocyte），当肾脏局部受损时，这部分细胞从血管中游走出来，聚集于损伤部位，逐渐分化为成熟的成纤维细胞[79]；还有部分成纤维细胞来自于经历了EMT的肾小管上皮细胞和血管内皮细胞[80]。

而在肾小球疾病中，由活化的巨噬细胞所分泌产生的细胞因子还可导致肾小球系膜细胞增生，细胞外基质合成增加，引起典型的系膜增生性肾小球肾炎；炎症细胞分泌的细胞因子还可导致足细胞结构发生改变，足突广泛融合，引发蛋白尿产生；融合的足突与肾小球基底膜粘连，形成局灶节段性肾小球硬化。此外，在原发性肾小球肾炎，如膜性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、系膜增生性肾小球肾炎中均可观察到肾间质中有大量的成纤维细胞增殖。那么，肾小球疾病如何引起肾间质成纤维细胞的活化和增殖呢？在这一过程中，肾小管上皮细胞发挥着极其重要的调节作用。肾小球受损后，大量分泌的炎症因子、生长因子或者产生的尿白蛋白，在通过肾小管排出时可激惹肾小管细胞进一步分泌促炎、促纤维化的生长因子、细胞因子和趋化因子等，并通过肾小球-肾小管周围循环毛细血管网进一步促进了间质炎症细胞的浸润和聚集，从而加速了肾小球疾病中肾小管间质纤维化的进程[81]。

三、缓解期或进展期

如果机体有良好的免疫调节功能，那么肾脏组织在经历了急性炎症反应，及时消除了病原且不再继续遭受损伤，炎症反应会逐渐消退，此时有赖于一系列抑制炎症反应的炎症细胞和炎症介质。如巨噬细胞会发生表型转换，从促炎的M1型转换为抗炎的M2型，分泌TGF-β、IL-10等抑制炎症反应。在TGF-β、IL-4等抗炎细胞因子的作用下，原始CD4+T细胞向促炎型的Th1细胞分化减少，转而向Th2、抑制性Treg细胞分化增多，这些细胞进一步分泌TGF-β、IL-4等抑制炎症反应。此外，组织细胞受损减弱，表达的黏附分子、趋化因子也逐步减少，炎症细胞不再大量聚集，逐渐从活化状态恢复为静息状态。由此，炎症反应逐渐消退。组织受损轻微的细胞开始修复，受损严重细胞走向凋亡，被新增殖的细胞所取代。肾脏组织结构和肾脏功能逐步恢复。

然而，如果外来损伤持续加重，或炎症反应未能及时得到有效控制，那么，肾脏固有细胞则产生大量细胞外基质，最终导致肾脏出现不可逆的结构和功能的改变。此时的肾脏组织的炎症状态不同于急性反应期的剧烈，而是一种相对较弱且持久不衰的状态，促炎、抗炎细胞共存且以抗炎细胞为主，抗炎细胞分泌大量促纤维化因子，促进组织纤维化。在急性肾损伤中，由于肾小管间质缺血可诱导肾小管细胞凋亡、坏死和炎症细胞浸润，当疾病转归进入慢性期后，肾小管间质中浸润的巨噬细胞、T细胞持续分泌促纤维化因子，可诱导成纤维细胞进一步扩增，产生大量细胞外基质[82,83]。而活化的上皮细胞也同时分泌产生细胞外基质和细胞因子、趋化因子等，在损伤过程中，部分上皮细胞可转分化为肌成纤维细胞并迁移到间质区域。间质细胞的自身浸润以及大量细胞外基质的沉积，导致间质区域明显扩大，使得肾小管周围毛细血管远离肾小管，破坏了氧气的弥散、肾小管重吸收和分泌功能。在肾小球内，浸润的巨噬细胞可刺激系膜细胞分泌Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白；引起系膜细胞扩张；扩张的系膜细胞导致肾小球毛细血管丛狭窄或闭塞，逐渐导致足细胞损伤，肾小球硬化以及肾小管周围毛细血管的破坏，肾小管间质结构异常[84]。

四、终末期

长期的慢性炎症刺激，导致肾脏毛细血管数目明显减少，组织弥漫性瘢痕形成，肾小管萎缩，肾小球硬化。肾实质细胞显著减少，细胞外基质大量沉积，肾脏正常组织结构消失，功能永久性丧失，临床进入终末期肾病阶段。

综上，由于肾脏局部损伤，表达和释放炎症介质，诱导炎症细胞浸润，启动局部炎症反应。如果此时炎症仅局限在一定范围内并能够及时消退，则疾病经历了急性期后逐渐转归正常；但如果炎症不能得到有效控制，或组织再次遭受损伤，则炎症反应不断加重和扩大，造成周围组织损伤，同时诱导肾脏固有细胞也积极参与炎症反应，促使整个肾脏成为一个炎症体，导致肾脏固有细胞丢失，成纤维细胞扩增，细胞外基质沉积，肾脏正常结构、功能被破坏，逐步走向纤维化。

结束语

目前对大多数肾脏疾病的发病机制和发展过程的认识还很有限，但毫无疑问炎症细胞和炎症介质介导的调控网络在肾脏疾病的发生、发展、转归和预后过程中都发挥着重要作用。深入认识和阐明其中的具体机制，寻找关键的始动因素和重要的节点事件，进行特定的干预和治疗，均衡促炎、抗炎两大势力的强弱，控制炎症反应的强度，促进炎症反应及时消退，将成为未来炎症相关性肾脏疾病治疗的有效策略。

（傅海燕　刘友华）

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