2　食管癌的治疗原则

2.1　非远处转移性食管癌的治疗

2.1.1　早期食管癌内镜治疗

【注释】

a　我国食管癌多为鳞状细胞癌，该策略主要针对食管鳞状细胞癌。食管腺癌的治疗可参考鳞癌，与鳞癌相比，射频消融技术在早期食管腺癌及Barrett食管伴异型增生的治疗中应用更为成熟，效果更加确切［1］。

b　所有内镜下发现可疑病变应行活检，均建议在明确病理后再决定是否镜下切除。各种特殊内镜检查方法有助于判断病变的良恶性［1-3］。

c　内镜切除后3、6、12个月各复查一次内镜，若无残留复发，此后每年复查一次。复查时需检测肿瘤标志物和行相关影像学检查［1，2］。

d　术后追加治疗（手术或放化疗）的指征：①垂直切缘阳性；②淋巴管及血管浸润阳性；③黏膜下浸润深度>200μm；④sm1低分化癌或未分化癌。应结合患者一般情况和意愿综合考虑［1，2］。内镜治疗适应证多基于国外数据，目前有研究显示部分超出现有内镜治疗适应证的患者预后仍然较好，所以需要国内多中心研究进一步确定内镜下治疗的适应证。

e　较大的病变可能需要内镜下分片黏膜切除术（EPMR），但EPMR局部复发率较高，需加强监测［1，2］。

2.1.2　可切除食管癌的治疗

食管癌

食管胃交界部癌

【注释】

a　T1a：定义为肿瘤侵犯黏膜固有层或黏膜肌层，通常选择内镜下切除（ER）。对Tis和T1a，内镜治疗前需结合病变范围（环周程度）、长度、肿瘤分化程度、有无脉管侵犯、有无可疑淋巴结等综合评估；或在有经验的治疗中心行食管切除术。初诊cT1b或ER后病理提示pT1b时，需手术切除治疗，拒绝手术或不耐受手术者可行同步放化疗或单纯放疗［1，2］。

b　可切除的食管或食管胃交界癌：侵犯黏膜下层（T1b）或更深的肿瘤通常选择手术治疗；虽然多个、多站淋巴结转移是手术的相对禁忌证，当有区域淋巴结转移（N+），T1-T3肿瘤也可以切除，此时需要考虑患者的年龄和身体状况等因素；T4a肿瘤累及胸膜、心包或膈膜是可切除的。

c　不可切除的食管或食管胃交界癌：T4b肿瘤累及心脏、大血管、气管、椎体或邻近腹腔器官（包括肝脏、胰腺和脾脏）是不可切除的；肿瘤位于食管胃交界伴锁骨上淋巴结转移的患者应考虑为不可切除；伴有远处转移（包括非区域淋巴结及Ⅳ期）患者考虑为不可切除。颈段或胸段食管癌距环咽肌<5cm首选根治性同步放化疗，放疗后可考虑巩固化疗［3，4］。

d　可选的手术方式包括：McKeown术式（经腹+经右胸+颈部吻合术），Ivor Lewis术式（经腹+经右胸手术），微创McKeown术式，微创Ivor Lewis术式，纵隔镜+腹腔镜下食管部分切除+食管-管胃颈部吻合术（经腹+颈部手术），机器人辅助微创McKeown/Ivor Lewis术式，左胸或胸腹联合切口食管部分切除和食管-管胃（或结肠或空肠）胸部/颈部吻合术。食管胃交界部癌的治疗参考注释e。可采用替代器官：胃（首选）、结肠、空肠。

e　可采用的淋巴结清扫［5，6］：颈部无可疑肿大淋巴结，胸中下段食管癌建议行胸腹完全二野淋巴结清扫（标准胸腹二野+上纵隔，特别是双侧喉返神经链淋巴结），颈部有可疑肿大淋巴结和胸上段食管癌患者，推荐颈胸腹三野淋巴结清扫（双下颈及锁骨上+上述完全二野淋巴结）。对于食管胃交界部癌，Siewert Ⅰ型建议参照食管癌治疗；SiewertⅢ型建议参照胃癌治疗；Siewert Ⅱ型治疗争议较大，目前更多是由胸外科和胃肠外科医生的习惯和对每种术式的熟练程度决定。术前未接受过新辅助治疗的患者行食管癌或食管胃交界部癌切除术时，应该清扫至少15个淋巴结以得到充分的淋巴结分期。

f　对于局部晚期食管癌，有条件的医院建议术前行新辅助治疗，食管癌术前同步放化疗循证医学证据更充分（食管胃交界部腺癌围手术期化疗证据也很充分），因此可以作为常规推荐。研究证实，对于可手术食管癌，术前放化疗联合手术的治疗模式较单纯手术可获得明显生存获益［7-9］。而术前同步放化疗的长期生存获益是否优于术前化疗尚无定论，但绝大部分研究认为放化疗综合治疗可提高局部区域控制率和根治性手术切除率［9，10］。新辅助治疗后建议的手术时机是在患者身体条件允许情况下，放化疗结束后4～8周，化疗结束后3～6周。对于拒绝手术或者不能耐受手术者，可以选择根治性同步放化疗、单纯放疗等。

g　对于边缘可切除食管癌或交界部癌（可疑累及周围器官但未明确cT4b），建议先行新辅助治疗，疗后进行肿瘤的二次评估，可根治性切除者手术治疗，不能切除者继续完成根治性同步放化疗。

h　研究证实，同步放化疗在肿瘤降期、R0切除率和病理缓解率等方面疗效优于单纯放疗［11，12］。因此，仅在患者无法耐受同步放化疗时选择单纯放疗方案。病理类型为腺癌的患者，放疗前或放疗后建议加入化疗。

i　同步化疗方案：紫杉醇+卡铂（1A类）［8］，顺铂+5-FU或卡培他滨（1A类）或替吉奥（2B类）［12，13］，长春瑞滨+顺铂（1A类）［15］，紫杉醇+顺铂［16］，奥沙利铂+5-FU或卡培他滨或替吉奥（2B类证据，推荐腺癌）［17，18］，紫杉醇+5-FU或卡培他滨或替吉奥（2B类）［19，20］。或老年患者可考虑单药卡培他滨或替吉奥（2B类）［21］。

j　化疗方案：详见2.1.4常用围手术期化疗方案。

k　术前放疗剂量：DT 40～50Gy，目前两个Ⅲ期前瞻性研究采用40～41.4Gy［8，14］；根治性同步放化疗剂量：DT 50～60Gy，大部分单位采用≥60Gy。根治性单纯放疗剂量：DT 60～70Gy。放疗每日1次，每周5次。有条件的医院也可采用同步加量技术。

l　放疗：建议采用三维适形和调强放疗的精确放疗技术。已有多个放射物理方面的研究表明，相较于既往的常规二维放疗技术，三维适形或调强放疗在靶区剂量分布和正常组织和器官保护等方面均表现优异，特别是对于心脏和肺的保护等方面，可降低放疗相关不良反应。初步研究结果提示质子放疗的毒性和术后并发症方面比光子调强放疗有所降低［22］。术前或者根治性靶区可参照《食管癌放射治疗靶区勾画》［23］《消化系统肿瘤放疗规范和靶区定义》［24］。

m　对于经外科评估可切除的局部进展期食管癌，围手术期免疫治疗尚缺乏充分的循证医学证据，因此推荐在临床研究范畴内开展。食管癌术前新辅助免疫治疗推荐与放化疗或化疗的联合模式，周期数2～4周期。

2.1.3　术后辅助治疗

【注释】

R0：切缘无癌残留；R1：显微镜下才可见的切缘残留癌；R2：在原发灶或区域淋巴结部位大体就可见的切缘残留癌（不适用于手术探查时未切除的转移灶）。

术后辅助放疗可提高有淋巴结转移患者的生存率［1-3］，而回顾性研究表明术后辅助同步放化疗比术后辅助放疗更能提高生存获益［4-6］。对于无淋巴结转移的pT2-3N0M0患者，有研究表明应用较好的适形放疗技术进行术后放疗可能提高总生存率和无病生存率［7］。但目前还没有大型随机对照研究进一步证实以上结论。食管和食管胃交界部腺癌推荐术后辅助化疗［8］，但如果病理为鳞癌，有研究表明辅助化疗可延长无病生存期，但对总生存期无明显影响［9，10］。根据CheckMate577研究结果，推荐局部进展期食管或食管胃交界癌经新辅助同步放化疗联合R0切除后，病理学评估有肿瘤残存（非pCR）的患者推荐术后辅助纳武利尤单抗治疗1年，可显著提高无病生存［11］。

食管癌术后靶区勾画参见《食管癌放射治疗靶区勾画》［12］。残胃位于食管床（术后放疗照射野）的患者，因残胃对放疗耐受性差，除肿瘤有明显残留（R1/2切除）外，不建议积极的术后预防放疗。当残胃位于左侧或右侧胸腔内，且符合术后放疗适应证时，可行纵隔淋巴结引流区的预防性放疗。需包括吻合口的情况：原发于颈段或上段食管癌，上切缘阳性或切缘距肿瘤≤ 3cm。放疗剂量：R0术后，95% PTV（50～56Gy）/（1.8～2.0Gy），每日1次，每周5次。R1/2术后：95% PTV 50Gy/（1.8～2.0Gy），序贯95% PGTV（10～14Gy）/（1.8～2.0Gy），每日1次，每周5次。有条件的医院也可采用同步加量技术。

2.1.4　常用围手术期药物治疗方案

（1）围手术期化疗方案：

氟尿嘧啶类+奥沙利铂［1-3］（仅对胸段食管腺癌或食管胃交界部腺癌）；氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+多西他赛（FLOT）［4］（仅对胸段食管腺癌或食管胃交界部腺癌）；氟尿嘧啶+顺铂［5］

氟尿嘧啶类+奥沙利铂方案［1-3］

奥沙利铂85mg/m2 i.v. d1

LV 400mg/m2 i.v. d1

5-FU 400mg/m2静脉推注d1，然后1 200mg/m2×2d，持续静脉输注（总量2 400mg/m2，46～48h）

每2周重复

奥沙利铂85mg/m2 i.v. d1

LV 200mg/m2 i.v. d1

5-FU 2 600mg/m2 i.v. 24小时持续输注d1

每2周重复

卡培他滨1 000mg/m2 p.o. b.i.d.d1～14

奥沙利铂130mg/m2 i.v. d1

每3周重复

氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+多西他赛（FLOT）方案［4］

5-FU 2 600mg/m2 i.v. 24小时持续输注d1

LV 200mg/m2 i.v. d1

奥沙利铂85mg/m2 i.v. d1

多西他赛50mg/m2 i.v. d1

每2周重复，术前4个周期+术后4个周期，共8个周期

氟尿嘧啶+顺铂方案［5］

5-FU 1 000mg/m2 i.v. 48小时持续输注d1～2

顺铂50mg/m2 i.v. d1

每2周重复，术前4～6个周期+术后4～6个周期，共12个周期

（2）术前化疗方案：

氟尿嘧啶+顺铂［6］

5-FU 1 000mg/m2i.v. 24小时持续输注d1～4

顺铂80mg/m2 i.v. d1

每3周重复，术前2个周期

紫杉醇+顺铂（仅对食管鳞癌）［7］

紫杉醇150mg/m2 i.v. d1

顺铂50mg/m2 i.v. d1

每2周重复

（3）术后治疗方案：

纳武利尤单抗（仅对术前接受过新辅助同步放化疗后达R0切除，并有病理证实的残存病灶，即术后分期≥ypT1或≥+ypN1）［8］

纳武利尤单抗240mg

每2周重复，治疗16周

然后，纳武利尤单抗480mg

每4周重复

总治疗时长不超过一年

卡培他滨+奥沙利铂（仅对食管胃交界部腺癌）［9］

卡培他滨1 000mg/m2 p.o. b.i.d. d1～14

奥沙利铂130mg/m2 i.v. d1

每3周重复

紫杉醇+顺铂（仅对食管鳞癌）［10］

紫杉醇150mg/m2i.v. d1

顺铂50mg/m2 i.v. d1

每2周重复

2.1.5　不可切除局部晚期食管癌的治疗

【注释】

食管癌放疗患者营养不良发生率高，严重影响治疗效果和不良反应。推荐所有食管癌放化疗患者在入院后行营养风险筛查、营养状况评估和综合测定。营养风险筛查推荐采用NRS 2002量表。营养评估推荐采用PG-SGA量表。营养综合测定包括应激程度、炎症反应、能耗水平、代谢状况、器官功能、人体组成、心理状况等方面。对于评估后存在营养不良风险或营养不良的患者，建议给予规范化营养治疗［1，2］。

放疗前梗阻严重不能进食，营养状况差，有严重的低蛋白血症或贫血，肿瘤溃疡深大有穿孔或大出血风险者，建议先行营养管置入、胃造瘘、抗炎、抑酸、止血、止痛等对症支持治疗（建议2～4周，时间过长肿瘤可能进展明显），待患者一般状况改善后，可考虑再行放、化疗。若无改善，则继续最佳支持治疗。食管支架植入会增加肿瘤大出血的风险，建议仅用于预计无长期生存可能的患者，用于缓解临时的进食困难。

a　对于肿瘤不可切除，如气管、大血管、喉返神经受侵等，可行根治性同步放化疗，但需要高度警惕穿孔、出血的可能。腺癌可考虑在放疗前/后进行周期性化疗。Meta分析显示同步放化疗在治疗疗效方面比单纯化疗有优势，特别是对病理类型为鳞癌的患者［3，4］。根治性同步放化疗后的巩固化疗是否获益，目前没有高级别证据，对于身体状况较好、淋巴结转移多、分期较晚、低分化的患者，建议巩固化疗。

b　是否可以合并靶向治疗如西妥昔单抗或尼妥珠单抗，目前研究结果并不一致，部分研究提示患者有肿瘤降期和局部控制的获益［5-7］。

c　化疗后的序贯放疗，是否再合并同步化疗，需由放疗科医生综合患者身体状况和放疗照射范围大小进行综合评估。因化疗后的患者对同步放化疗的耐受性变差，因此可考虑单纯放疗或者放疗联合单一药物化疗。

d　放疗可作为缓解晚期食管癌患者临床症状的有效手段，如减少出血、缓解疼痛、吞咽困难等，起到提高生活质量、改善营养状况的作用。对于食管鳞癌患者，放疗的加入还可以改善患者的生存［8］。另外，一些高龄、心肺功能差或合并多发基础疾病而无法手术治疗者，也建议放疗或放化疗综合治疗。

e　同步化疗方案：详见“可切除食管癌的治疗”注释“i”。

f　治疗方案及各方案的推荐级别详见2.2.1远处转移性食管癌的治疗原则和2.2.3常用转移性/复发食管癌药物治疗方案。

g　放疗：建议采用三维适形和调强放疗的精确放疗技术。靶区可参照《食管癌放射治疗靶区勾画》［9］《消化系统肿瘤放疗规范和靶区定义》［10］。

h　不可手术食管癌的同步放化疗联合免疫治疗的相关研究（如Keynote975，Rationale311等）［11，12］正在进行中，尚缺乏充分的循证医学证据，因此推荐在临床研究范畴内开展。

2.2　转移性食管癌的治疗原则

2.2.1　远处转移性食管癌的治疗原则

一线治疗

二线及以上治疗

【注释】

a　食管或胃肠道有溃疡者除外。

2.2.2　局部区域复发食管癌的治疗

【注释】

a　手术适应证：①一般情况尚可，心肺功能尚能适应手术；②食管钡餐造影片、气管镜检查、胸腹部CT及MRI检查，病变考虑有切除可能者；③如肿瘤外侵，切除困难，但经过放化疗后病变缩小，有切除可能者；④其他各项检查未发现明显远处转移病灶［1，2］。

b　再次手术的方法可采用沿原切口进胸，吻合部位可将原弓上吻合改为颈部吻合，原弓下吻合改为弓上吻合。可采用管道：结肠（首选）、胃、空肠［3，4］。

c　同步化疗方案：详见“可切除食管癌的治疗”注释“i”。

d　化疗方案：详见晚期食管癌的化疗方案。

e　放疗：建议采用三维适形和调强放疗的精确放疗技术。复发靶区可参照《食管癌放射治疗靶区勾画》［5］。

2.2.3　常用转移性/复发食管癌药物治疗方案

（1）一线治疗方案：

推荐使用两药联合方案（两药联合方案不良反应较三药联合低），三药联合方案可考虑用于PS评分良好、可配合定期行不良反应评估的患者。

HER-2过表达的转移性腺癌，推荐使用曲妥珠单抗联合化疗治疗［1］。

曲妥珠单抗（+氟尿嘧啶类+顺铂）：

三周方案：负荷剂量8mg/kg　d1　i.v.；维持剂量6mg/kg　d1　i.v.。

两周方案：负荷剂量6mg/kg　d1　i.v.；维持剂量4mg/kg　d1　i.v.。

［推荐方案］

氟尿嘧啶类+顺铂［2-5］

顺铂　75～100mg/m2　i.v.　d1

5-FU　750～1 000mg/m2　i.v. 24小时持续输注　d1～4

每28天重复

顺铂　50mg/m2　i.v.　d1

LV　200mg/m2　i.v.　d1

5-FU　2 000mg/m2　i.v. 24小时持续输注　d1

每14天重复

顺铂　80mg/m2　i.v.　d1

卡培他滨　1 000mg/m2　p.o. b.i.d. d1～14

每21天重复

帕博利珠单抗+氟尿嘧啶+顺铂［6］

帕博利珠单抗200mg i.v. d1

氟尿嘧啶800mg/m2 d1～5

顺铂80mg/m2 d1

每21天重复

卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂［7］

卡瑞利珠单抗200mg i.v. d1

紫杉醇175mg/m2 d1

顺铂75mg/m2 d1

每21天重复

氟尿嘧啶类+奥沙利铂［3，8，9］

奥沙利铂+5-FU/CF：

奥沙利铂　85mg/m2　i.v.　d1

LV　400mg/m2　i.v.　d1

5-FU　400mg/m2　静脉推注　d1，然后1 200mg/m2　i.v. 24小时持续输注　d1～2

每14天重复

奥沙利铂　85mg/m2　i.v.　d1

LV　200mg/m2　i.v.　d1

5-FU　2 600mg/m2　i.v. 24小时持续输注　d1

每14天重复

卡培他滨　1 000mg/m2　p.o. b.i.d. d1～14

奥沙利铂　130mg/m2　i.v.　d1

每21天重复

纳武利尤单抗+氟尿嘧啶类+奥沙利铂［10］

纳武利尤单抗360mg i.v. d1

卡培他滨1 000mg/m2 p.o. b.i.d. d1～14

奥沙利铂130mg/m2 i.v. d1

每21天重复

纳武利尤单抗240mg i.v. d1

奥沙利铂85mg/m2 i.v. d1

LV　400mg/m2　i.v.　d1

5-FU　400mg/m2　静脉推注　d1，然后1 200mg/m2　i.v. 24小时持续输注　d1～2

每14天重复

多西他赛+5-FU/CF［11-13］

多西他赛　40mg/m2　i.v.　d1

LV　400mg/m2　i.v.　d1

5-FU　400mg/m2　i.v.　d1，然后1 000mg/m2　i.v. 24小时持续输注　d1～2

顺铂　40mg/m2　i.v.　d3

每14天重复

多西他赛　50mg/m2　i.v.　d1

奥沙利铂　85mg/m2　i.v.　d1

5-FU　1 200mg/m2　i.v. 24小时持续输注　d1～2

每14天重复

多西他赛　75mg/m2　i.v.　d1

卡铂　AUC=6　i.v.　d2

5-FU　1 200mg/m2　i.v. 24小时持续输注　d1～3

每21天重复

紫杉类+顺铂/卡铂［14-18］

紫杉醇　175mg/m2　i.v.　d1

顺铂　75mg/m2　i.v.　d2

每21天重复

紫杉醇　90mg/m2　i.v.　d1

卡铂　AUC=5　i.v.　d1

每21天重复

多西他赛　70～85mg/m2　i.v.　d1

顺铂　70～75mg/m2　i.v.　d1

每21天重复

氟尿嘧啶单药［4，19，20］

LV　400mg/m2　i.v.　d1

5-FU　400mg/m2　静脉推注　d1，然后1 200mg/m2　i.v. 24小时持续输注　d1～2

每14天重复

5-FU　800mg/m2　i.v. 24小时持续输注　d1～5

每28天重复

卡培他滨　1 000～1 250mg/m2　p.o. b.i.d. d1～14

每21天重复

［其他方案］

紫杉类单药［21-24］

多西他赛　75～100mg/m2　i.v.　d1

每21天重复

紫杉醇　135～175mg/m2　i.v.　d1

每21天重复

紫杉醇　80mg/m2　i.v.　d1、8、15、22

每28天重复

5-FU+伊立替康［25，26］

伊立替康　180mg/m2　i.v.　d1

LV　400mg/m2　i.v. d1

5-FU　400mg/m2　静脉推注　d1，然后2 000mg/m2　i.v. 24小时持续输注　d1～2

每14天重复（仅限于腺癌）

伊立替康　80mg/m2　i.v.　d1

LV　500mg/m2　i.v.　d1

5-FU　2 000mg/m2　i.v. 24小时持续输注　d1

每周重复，连续6周后停止2周

白蛋白结合型紫杉醇+顺铂［27］

白蛋白结合型紫杉醇125mg/m2 i.v. d1、d8顺铂75mg/m2 i.v. d1

每21天重复

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+紫杉醇脂质体+奈达铂［28］

卡瑞利珠单抗200mg d1

阿帕替尼250mg d1～3

紫杉醇脂质体150mg/m2 d1

奈达铂50mg/m2 d1

每14天重复

（2）二线及后续治疗方案：

［推荐方案］

卡瑞利珠单抗［29］

200mg i.v. d1

每14天重复

帕博利珠单抗［30］

200mg i.v. d1

每21天重复

或

400mg i.v. d1

每42天重复

纳武利尤单抗［31］

240mg i.v. d1

每14天重复

或

480mg i.v. d1

每28天重复

紫杉类［21-24，32］

多西他赛　75～100mg/m2　i.v.　d1

每21天重复

紫杉醇　175mg/m2　i.v.　d1

每21天重复

紫杉醇　80mg/m2　i.v.　d1、8、15、22

每28天重复

紫杉醇　80mg/m2　i.v.　d1、8、15

每28天重复

伊立替康［33-36］

伊立替康　150～180mg/m2　i.v.　d1

每14天重复

伊立替康　125mg/m2　i.v.　d1、8

每21天重复

氟尿嘧啶+伊立替康［34］

伊立替康　180mg/m2　i.v.　d1

LV　400mg/m2　i.v.　d1

5-FU　400mg　静脉推注　d1，然后1 200mg/m2　i.v.　24小时持续输注　d1～2

每14天重复

伊立替康+替吉奥［37］

伊立替康　160mg/m2　i.v.　d1

替吉奥　40～60mg　p.o. b.i.d. d1～10

每14天重复

［其他方案］

安罗替尼［38］

12mg/d p.o. d1～14

每21天重复

阿帕替尼［39］

250～500mg/d p.o.连续服用

白蛋白结合型紫杉醇［40］

100～150mg/m2　i.v.　d1、8

每21天重复

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼［41］

卡瑞利珠单抗200mg i.v. d1

阿帕替尼250mg p.o. q.d.

每14天重复

2.3　食管癌营养支持治疗

营养不良会严重影响食管癌患者对手术、放疗、化疗的耐受性。所有患者抗肿瘤治疗前均应进行营养风险筛查和营养状况评定。营养不良（6个月内体重丢失>10%、BMI<18.5、PG-SGA≥9分或无肝功能不全患者的血清白蛋白<30g/L）患者，建议人工营养治疗。充足的营养摄入可以防止肌肉质量损失、调节炎症和免疫反应、优化血糖控制，并提供营养素，促进向合成代谢状态的转变［1］。在抗肿瘤治疗中应定期进行营养评估和营养干预，以提高患者对治疗的耐受性，提高生活质量，改善生存预后［2，3］。

因食管癌患者的肠道消化功能正常，因此首先推荐肠内营养，肠外营养仅作为肠内营养不足时的补充。肠内营养首选口服营养补充（ONS），其次为管饲（包括鼻饲或胃造瘘、肠造瘘）［4］。食管癌经口进食困难者，肠内营养应尽早通过管饲给予。每日能量需要按25～30kcal/（kg·d）来估算，蛋白质摄入量为1.5～2.0g/（kg·d）。适量补充谷氨酰胺，可减轻黏膜反应，促进黏膜修复［5］。