第三节 糖皮质激素临床应用的基本原则和管理
1948年Hench 首次使用糖皮质激素治疗急性发作的风湿病，因治疗效果显著，Hench 获得1950年的诺贝尔生理学或医学奖。至今，GC 在临床应用已七十余年，由于使用广泛，也出现了一些不合理用药的情况，主要表现在以下几个方面：①无指征滥用；②单用于退热治疗；③用于改善胃肠功能，增强食欲；④用于预防输液反应；⑤局部治疗滥用；⑥误将激素作为抗菌药物使用；⑦长期大量使用；⑧骤停。不合理使用不仅造成药物浪费，而且引发各种ADR。因此，规范GC 的临床应用就显得尤为重要。鉴于此，卫生部于2011年发布《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》，各学会也制定了相关领域的GC 使用指南、专家共识，如《糖皮质激素治疗免疫相关性皮肤病专家共识（2018）》等，针对具体药物的如《糠酸莫米松乳膏临床应用专家共识》等。各医疗机构也制定了相应的GC 临床使用规范、药物利用评价标准等，对促进GC 的临床合理使用起到积极的作用。
一、糖皮质激素临床应用的基本原则
正确、合理应用糖皮质激素是提高其疗效、减少ADR 的关键，必要时尽可能足量，但要尽可能控制用量（as much as necessary，but as little as possible）。其正确、合理应用主要取决于以下2 个方面：一是治疗适应证的掌握是否准确；二是品种及给药方案的选用是否正确、合理。
（一）严格掌握糖皮质激素治疗的适应证
GC 是一类临床适应证尤其是相对适应证较广的药物，但是临床应用的随意性较大，未严格按照适应证给药的情况较为普遍，如单纯以退热和镇痛为目的使用GC，特别是在感染性疾病中。GC 有抑制自身免疫的药理作用，但并不适用于治疗所有自身免疫病，如桥本甲状腺炎、1 型糖尿病、寻常性银屑病等。
（二）合理制订糖皮质激素治疗方案
GC 治疗方案应综合患者病情及药物作用特点、药动学特征制订，治疗方案包括内容如下。
1.品种选择
各种GC 的药效学和药动学（吸收、分布、代谢和排泄过程）特点不同，因此各有不同的临床适应证，应根据不同疾病和各种糖皮质激素的特点正确选用品种。
2.给药剂量
生理剂量和药理剂量的GC 具有不同的作用，应按不同的治疗目的选择剂量。一般认为给药剂量（以泼尼松为例）可分为以下几种情况①长期服用维持剂量：2.5～15.0mg/d；②小剂量：＜0.5mg/（kg·d）；③中等剂量：0.5～1.0mg/（kg·d）；④大剂量：＞1.0mg/（kg·d）；⑤冲击剂量：7.5～30.0mg/（kg·d）（以甲泼尼龙为例）。
3.疗程
对于不同的疾病，GC 的疗程不同，一般可分为以下几种情况：
（1）冲击治疗：
疗程多＜5天。适用于危重症患者的抢救，如暴发性感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾小球肾炎等。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药；若无效，在大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。
（2）短程治疗：
疗程＜1 个月，包括应激性治疗。适用于感染或变态反应性疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎等。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。
（3）中程治疗：
疗程在3 个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病，如风湿热等。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。
（4）长程治疗：
疗程＞3 个月。适用于反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日给药疗法后逐渐停药。
（5）终身替代治疗：
适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。
4.给药途径
包括口服、肌内注射、静脉注射或静脉滴注等全身用药，以及吸入、局部注射、点滴（眼/耳）和涂抹等局部用药。
5.给药方法
①分次给药疗法。日剂量平均分3～4 次给药，用于治疗各种皮肤病，特别是皮肤科重症、系统性红斑狼疮等常采用本法，效果最好，但造成的ADR 也最大。②1 次给药疗法。将每日的总药量于早晨6：00—8：00一次给予，通常使用半衰期短的泼尼松。早晨机体分泌的糖皮质激素水平最高，此时给药对HPA 的抑制作用比午后给药少一半多，也优于平均分3～4 次给药。③不等量2 次给药疗法。将日剂量分2 次给药，第1 次用全量的3/4，于早晨8：00 给药；第2 次用全量的1/4，于15：30 给药。研究表明，不等量2 次给药疗法的效果好，ADR 也小。④隔日给药疗法。将2天的药量并为1 次，于隔日早晨6：00—8：00 给予。隔日给药疗法能更有效地减少ADR 和对HPA 的抑制。隔日给药疗法只适于半衰期短的GC，如泼尼松；半衰期长者难以达到隔日给药疗法的预期效果。另外，开始采用隔日给药疗法时，停药当天仍应给予一定剂量的激素，逐渐减少，最终过渡到完全隔日给药。由多次给药疗法改为隔日给药时，应先采用早晨1 次给药，再逐渐换成隔日给药疗法。
6.撤药指征
①在已经获得最大治疗收益时；②在充分的临床摸索中获得不充分的治疗收益时；③出现不能控制的感染时；④出现严重的ADR 或无法通过药物控制时，如脊椎骨质疏松症或高血压等。此外，如出现以下两种并发症要求立即停用GC，如果立即停药不可能实现（例如存在急迫的临床治疗需求），则强烈建议应使用尽可能低的剂量，随后在可能时尽快停药：①糖皮质激素诱导，且抗精神病药无效的急性精神病；②疱疹病毒感染所致的角膜穿孔或可能导致永久性失明的角膜溃疡。
7.减量原则
早期快减，晚期慢减，尽早加用其他免疫抑制剂。疗程＜10天者可突然停药；冲击治疗后可恢复到原口服剂量；病情严重者分3 次口服，按晚、中、早的顺序减量至顿服。减剂量方法为用量＞30mg/d 者，每周减5～10mg；用量＜20mg/d 者，2～4 周减2.5～5mg；用量＜10mg/d 者，每周减1mg；从3 次/d 到顿服到隔日顿服再到停药。
8.禁忌证
①有GC 类药物过敏史者；②既往或现在患有严重的精神疾病、癫痫；③活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后；④骨折、创伤修复期；⑤严重高血压、严重糖尿病者。如果以控制病情或挽救患者生命为前提，首先应该积极治疗原发病，再严密观察病情，慎重使用GC 类药物。
9.慎用情况
癫痫、重症肌无力、眼部单纯疱疹、充血性心力衰竭、糖尿病、憩室炎、情绪不稳定和有精神疾病倾向、青光眼、肝功能损害、高脂蛋白血症、高血压、甲状腺功能减退（甲减）、骨质疏松、胃溃疡、胃炎或食管炎、肾功能损害或结石、结核病患者，孕妇、哺乳期妇女等。
（三）重视疾病的综合治疗
在许多情况下，GC 治疗仅是疾病综合治疗的一部分，应结合患者的实际情况，联合应用其他治疗手段。如对于严重感染患者，在积极有效的抗感染治疗和各种支持治疗的前提下，为缓解症状，确实需要的可使用GC。
（四）监测ADR
GC 的ADR 与用药品种、剂量、疗程、剂型及用法等明显相关，在使用中应密切监测ADR，如感染、代谢紊乱（水、电解质、血糖、血脂）、体重增加、出血倾向、血压异常、骨质疏松、股骨头坏死等，小儿应监测生长和发育情况。
（五）注意停药反应和反跳现象
GC 减量应在严密观察病情与治疗反应的前提下个体化处理，要注意可能出现的以下现象：
1.停药反应
长期中或大剂量使用GC 时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退症样症状，轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节和肌肉疼痛，重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等，危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救。
2.反跳现象
在长期使用GC 时，减量过快或突然停用可使原发病复发或加重，应恢复GC 治疗并常需加大剂量，稳定后再慢慢减量。
二、糖皮质激素临床应用的管理
（一）管理要求
1.严格限制没有明确适应证的GC 的使用，如不能单纯以退热和镇痛为目的使用GC。
2.冲击治疗需具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。
3.长程糖皮质激素治疗方案需由相应学科主治医师以上专业技术职务任职资格的医师制订。先天性肾上腺皮质增生症的长程治疗方案制订需三级医院内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。随访和剂量调整可由内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。
4.紧急情况下临床医师可以高于以上条所列权限使用GC，但仅限于3天内用量，并严格记录救治过程。
（二）落实与督查
1.各级各类医疗机构必须加强糖皮质激素临床应用的管理，根据《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》结合本机构的实际情况制定“糖皮质激素类药物临床应用实施细则”。建立、健全本机构促进、指导、监督糖皮质激素临床合理应用的管理制度，并将糖皮质激素合理使用纳入医疗质量和综合目标管理考核体系。
2.各级各类医疗机构应按照《医疗机构药事管理规定》和《处方管理办法》的规定，药事管理专业委员会要履行职责，开展合理用药培训与教育，督导本机构的临床合理用药工作。依据《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》和“糖皮质激素类药物临床应用实施细则”，定期与不定期进行监督检查，内容包括糖皮质激素使用情况调查分析，医师、药师与护理人员糖皮质激素知识调查。对不合理用药情况提出纠正与改进意见。
（杭永付 缪丽燕）