第七十一节　天使综合征（Angelman syndrome）

【病名】

天使综合征（Angelman syndrome，AS），又称快乐木偶综合征（happy puppet syndrome）。

【病理与临床】

1.本病是一种以行为及运动异常为主要临床特征的中枢神经系统疾病。1965年英国儿科医师Harold Angelman首次描述了这种疾病。由于患者通常表现出一种快乐的行为，Angelman联想起在意大利维罗纳的维奇奥博物馆看到的Caroto的一幅名为“木偶男孩”（boy with a puppet）画作，遂命名为“快乐木偶综合征”。有意思的是，Angelman的名字恰好是“天使”的意思，将本病命名为“Angelman综合征”，既包括了发现者的名字，又包含有“天使”样临床表现的特点。本病多为散发，无性别差异，部分为常染色体隐性遗传。其发病机制尚不完全清楚，大部分患者与母源UBE3A基因功能缺陷有关，包括母源15q11-13缺失、父源15号染色体有单亲二体（UPD）、母源15q11.2-13印迹缺陷（ID）、母源UBE3A基因突变等，母源15q11-13微缺失最常见。UBE3A基因编码泛素蛋白连接酶E3A，参与泛素化途径，UBE3A基因失功能时可影响功能性泛素-蛋白酶体系统，继而导致黑质、纹状体、海马及小脑普肯耶细胞蛋白泛素化异常等，但不清楚染色体的这些微缺失是如何导致本病具体临床特征的。文献报道本病患病率为1万到4万分之一，但有时它并不显得那么少见，据作者所知，美国目前至少有四位著名的影视或体育明星的儿子患有本病。本病已列入国家卫健委等五部门公布的«第一批罕见病目录»。

2.临床表现

（1）出生时可正常，出生后早期喂养困难，通常在3到7岁时出现明显症状。平头、头小而短，严重的智能障碍与行为异常，多合并严重的癫痫及睡眠障碍；语言及运动能力低下，共济失调，肢体震颤与抖动，缺乏恒定有活力的运动，定向力差。发少、下颌前突、面中部后缩、牙齿间距大。难以控制的精力充沛，不易被激惹，舌常伸出而流涎，通常表现出一种快乐的行为，频繁大笑或微笑，其拍手方式仿佛木偶。患者可能合并眼部脉络膜色素减少、脊柱畸形、心脏与泌尿系统畸形等。

（2）脑电图：δ、θ波及后头部高幅棘波-慢波。

（3）根据染色体15q11-13区域微缺失的多少及临床表现，本病分为五型，其中第一型表型最为严重，第五型最温和。

3.诊断　根据临床表现及遗传学检测（DNA甲基化分析、15号染色体微缺失、UBE3A基因检测）。

【麻醉管理】

1.麻醉前管理

（1）本病是一种具有较高遗传与临床表现异质性的疾病，据文献报道，严重的患者其寿命不超过15岁，但大部分患者的预期寿命同正常人相似，他们面临着麻醉手术问题。由于合并严重的神经精神发育障碍，围手术期医患沟通困难，麻醉前评估必须在其父母或照料者的协助下进行。麻醉前评估还应注意其是否合并其他先天畸形。由于不合作，为防止麻醉诱导时兴奋，麻醉前应适当镇静，但应注意过量镇静可引起严重的呼吸抑制。

（2）由于患儿常合并睡眠障碍，术前晚可服用褪黑素帮助睡眠。

（3）癫痫治疗及相关问题：

1）文献报道，超过80%的本病患者合并癫痫，通常在1～3岁左右开始发作，可观察到各种癫痫发作：从强直性阵挛性发作、非典型性发作、复杂的部分发作、肌阵挛性发作、无张力性发作等，到癫痫持续状态，最常见的癫痫类型是大发作，其中高达77%的患者药物治疗效果欠佳。

2）抗癫痫药应继续服用至术前，但要注意其副作用及与麻醉药的相互作用，术后应尽早服用抗癫痫药。

3）部分患者可能正在进行生酮饮食或低血糖指数治疗（low-glycemic-indextreatment），关于生酮饮食治疗的麻醉管理请见本书“West综合征”及“大田原综合征”。Campero报道了一例本病患儿采用低血糖指数治疗。文献报道，接受这种治疗的患儿在4个月内癫痫发作频率下降超过80%，在1年后癫痫发作频率下降超过90%。虽然这种饮食抗癫痫治疗的机制尚不清楚，但维持低而稳定的血糖和胰岛素水平可能起主要作用。在围手术期应保持适当的血糖水平，不要轻易输注葡萄糖液，以免破坏脑能量代谢状况、导致与高血糖有关的癫痫发作。术前应请小儿神经内科医师与代谢科医师多学科会诊，共同制订围手术期癫痫控制代谢管理方案。

2.麻醉管理

尽管目前有关本病麻醉管理有数篇报道，但仍有诸多不明之处。

（1）气道管理：由于高颚弓、舌突出伴有推挤、巨舌、小下颌、可能合并唇颚裂及年长儿的肥胖等问题，患者可能属于困难气道。麻醉前应对气道情况进行充分的评估，麻醉诱导前应做好困难气道管理的准备，必要时应考虑在纤维支气管镜引导下清醒插管。此外，由于吞咽障碍与胃排空障碍，要注意可能合并肺部感染及反流误吸。

（2）麻醉方法与麻醉药

1）由于神经精神障碍及可能合并脊柱畸形，椎管内麻醉极少用于本病患者，原则上应选择全身麻醉。

2）麻醉药的选择应注意避免可能诱发癫痫发作的麻醉药（见“West综合征”）。此外，还应考虑麻醉药对γ氨基丁酸受体（GABA受体）的影响。文献报道，本病的染色体缺陷可致γ氨基丁酸受体基因缺陷、继而影响γ氨基丁酸的合成与分泌，而GABA受体是许多全身麻醉的药物共同作用的通道。从理论上来讲，本病患者对抗焦虑药、镇静催眠药、全身麻醉药和抗癫痫药物等有不可预测的反应，一些研究建议尽量减少吸入麻醉剂的用量，因为氟化醚类作用于GABAA亚基，另有一些研究指出应减少苯二氮类药物的剂量，因为它们作用于GABAAβ亚基，但也有文献报道认为常规吸入或全凭静脉麻醉是安全的。临床上应根据患者的病变程度，慎重、从低剂量开始应用麻醉药，并根据其反应适时调整用量。

3）本病不属恶性高热高危者。Campero及Ohshita等已将七氟烷等氟化醚类挥发性吸入麻醉药安全用于本病患者。

4）由于患者常合并肌张力障碍与神经系统病变，应慎用肌松剂，避免用去极化肌松剂。

（3）围手术期应加强循环与呼吸管理。注意脊柱畸形可能致胸廓畸形与呼吸功能障碍。本病患者常合并迷走神经张力增加，Campero认为难治性心动过缓是麻醉患者最重要的危及生命的并发症，有时甚至需要心肺复苏和肾上腺素治疗。麻醉中应加强循环监测，维持偏快的心率，慎用可能诱发心率减慢的药物，如：右美托咪定和新斯的明等。

3.术后管理

尽量让患者早期回到熟悉的环境，并让其父母或熟悉的照料者协助照料与术后疼痛的评估与管理。术后应密切监测其呼吸、循环功能，预防癫痫发作。同时应加强睡眠管理，可适当应用催眠药物，能够口服者可服褪黑素。

（郑利民）

参考文献

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[4]CAMPERO L.Happy puppet syndrome：a case report of anesthetic management[J].AANAJ，2018，86：67-71.

[5]OHSHITA N，TOMIYAMA Y，ISEKI A，et al.Anesthetic management of a child with Angelman's syndrome[J].Masui，2010，59：484-486.