第二节　临床试验的发展历史

一、对照研究起源

公元前5世纪，古巴比伦王Nebuchadnezza二世作出一个决定，要求大家的饮食只能是饮酒吃肉，但是有几位皇家血统的孩子被允许改用面包和水。10天以后，那些转为吃面包和喝水的人比那些只饮酒吃肉的人显得更加健康。这个比较被看作最早的对照研究（control study）。

1061年，宋代的《本草图经》中提到：“当使二人同步，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者必大喘，含者气息自如”。这个评价人参效果的试验可看作中国最早进行对照研究的记录。

1600年，水手们在前往东印度的途中，其饮食中加入了酸橙和柠檬，结果发现这能使他们更加健康，更重要的是能挽救他们的生命。1747年，英国皇家海军外科医生James Lind做了一个试验，他挑选12例病情相似的患者分成6组，其中一组安排他们每天吃橘子和柠檬，其他人则喝苹果酒、醋等。最后发现那些吃橘子和柠檬的患者症状均好转了，而其他患者的病情依然。James Lind用这个试验证明了柠檬汁治疗坏血病的有效性，他的试验被视为第一个严格意义上的对照设计临床试验，James Lind被誉为“现代临床试验之父”。

二、盲法实施

1796年，美国医生Elisha Perkins研发的“伯金斯牵引器（Perkins Tractor）”申请了专利，该设备由两根金属棒组成，他声称该设备能够转移存在于所有病痛根源的有害电流。1799年，英国医生John Haygarth制作了一个木棒代替金属棒的设备。使用这两种设备分别对5例和10例风湿疼痛患者进行了治疗，结果两组患者的疼痛改善情况差不多。该研究被认为是较早采用盲法（blinding）的临床试验。1880年，Potter和Storke报道了一项对比研究，密尔沃基医学院分别用顺势疗法和安慰剂（糖片）治疗慢性病患者，为了控制研究者的偏倚，使用了盲法，即主治医生和患者都不清楚患者的分组情况，该研究被认为是最早的双盲试验（double-blind trial）。20世纪后半叶，盲法开始在临床试验中得到广泛应用。

三、随机化分组

1816年，Alexander Hamilton描述了一项评价放血疗法效果的大型对照试验。336例患者被交替分配到接受放血治疗组和非放血治疗组。这是迄今为止发现的采用交替方法产生对比组的最早记载之一，为随机化分组（randomized allocation）思想的雏形。随着Ronald Aylmer Fisher在农业研究中提出了实验设计的随机化思想，真正意义上的第一个随机化分组的临床试验随之产生，Burns Amberson在1926年进行的治疗肺结核的药物研究中，将24例患者采用分层随机的方法分成两组：一组采用硫代硫酸金钠治疗，另一组采用生理盐水注射治疗进行对照。该试验同时采用了双盲设计，只有2名研究设计者和主管病房的护士了解分组情况，而医生和患者均不知情。

四、安慰剂使用

1863年，人们开始发现安慰剂（placebo）在临床试验中的作用。伦敦Guy’s医院的Gull医生在21例风湿热患者的治疗中使用了薄荷水，证实了安慰剂治疗在评估疾病自然病程和自发痊愈中的重要性。“Placebo”源自拉丁语，最初的意思相当于英语中的“I will please”。1933年，产生了第一个使用安慰剂的临床试验，是用以评价治疗心绞痛药物的作用。Evans和Hoyle安排了一部分患者使用安慰剂，另一些患者则使用其他药物。

五、多中心试验

1944年，多中心试验（multicenter trial）开始出现。多中心试验系指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。第一个多中心临床试验的报告是由英国医学研究委员会开展的一项评价棒曲霉素治疗感冒效果的试验，结果显示，棒曲霉素的疗效很小或根本无效。除了在一个国家内开展多中心临床试验外，国际多中心试验也逐渐形成，20世纪80年代ISIS（国际心肌梗死生存研究，International Study of Infarct Survival）协作组开展了急性心肌梗死临床试验，参加该研究的单位涉及十余个国家，417家医院，在2年的时间内入选了17 187名患者参加试验，大大提高了临床研究的效率，该项研究成果对于急性心肌梗死的治疗产生了深远的影响。

1948年，在英国医学研究会（British Medical Research Council）领导下开展了世界上第一个随机对照临床试验，该研究将107例年龄在15～30岁的肺结核病患者随机分为两组：对照组52例患者采用常规方法治疗（主要是卧床休息），试验组55例患者采用卧床休息加链霉素治疗。6个月后，试验组的生存率为93%，对照组的生存率为73%，差异具有统计学意义（χ2=7.71，P=0.005 5），从而提示了链霉素能提高肺结核患者的生存率。虽然该研究例数不多，但是，由于经过了科学的设计，进行了严格的随机化分组，并且保证两组患者的病情基本一致，因而取得了合理的结果。该研究是临床试验领域一个里程碑式的事件，从此，临床试验进入了全新的阶段。该研究结果由Bradford Hill发表在《英国医学杂志》（BMJ）上，题目为《链霉素治疗肺结核的随机对照试验》。1962年，Bradford Hill出版了名为《临床与预防医学统计方法》（Statistical Methods in Clinical and Preventive Medicine）的专著，该著作在临床试验的发展史上占据着极为重要的地位。

我国国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会组织修订了《药物临床试验质量管理规范》，并于2020年7月1日起施行，其中第五十六条指出，申办者开展多中心试验应当符合以下要求：①申办者应当确保参加临床试验的各中心均能遵守试验方案。②申办者应当向各中心提供相同的试验方案。各中心按照方案遵守相同的临床和实验室数据的统一评价标准和病例报告表的填写指导说明。③各中心应当使用相同的病例报告表，以记录在临床试验中获得的试验数据。申办者若需要研究者增加收集试验数据，在试验方案中应当表明此内容，申办者向研究者提供附加的病例报告表。④在临床试验开始前，应当有书面文件明确参加临床试验的各中心研究者的职责。⑤申办者应当确保各中心研究者之间的沟通。

六、伦理问题

随着临床试验不断开展，伦理问题也越来越受到关注。1948年，诞生了《纽伦堡法典》（Nuremberg Code），第一次提出了“知情同意（informed consent）”的概念，一切以受试者的最大利益为出发点，同时这也是第一部规范人体研究的伦理方面的法规。《纽伦堡法典》建立了临床试验中保护受试者和患者的10项原则，这些原则要求临床试验具有试验参与者自愿的知情同意书；试验参与者有权全面了解试验的性质、宗旨及潜在风险；试验参与者有权在任何时候退出试验等。

1964年，在芬兰召开的第18届世界医学协会联合大会上，《赫尔辛基宣言》（Declaration of Helsinki）被大会采纳，并在1975年日本东京举行的第29届世界医学协会联合大会上正式通过。《赫尔辛基宣言》成为医学伦理学的基石。这部宣言确定了进行人体临床研究的基本原则和依据。在这部宣言中，第一次规定了应该由一个独立的伦理委员会（ethics committee）批准研究方案，宣言还引入了研究者应对受试者的医疗照顾负责的观念。参加者的知情同意最好以书面形式，即签署知情同意书。随后，《赫尔辛基宣言》分别在1983、1989、1996、2000、2002、2004、2008、2013年发布了修订版本。

七、管理制度

在新药发展过程中，人们逐步认识到新药上市前，必须经过科学、规范的临床试验，以充分证明其安全性和有效性。美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）在1977年颁布了美国《联邦管理法典》，它们适用于在美国进行的所有临床研究。这个法规提出了一个新的概念，即临床试验质量管理规范的概念，它不仅包括了研究的伦理方面的考虑，也提出了高质量数据的概念，以保证研究结果的可靠性。

为了促进各国临床试验规范化的发展，由美国FDA、美国药物研究和生产联合会、欧盟、欧洲制药工业协会联合会、日本厚生劳动省和日本制药工业协会这6家机构成立了ICH。1996年在日本召开的ICH会议上制订出了第一个ICH文件，这个文件不仅将美国、欧盟和日本的法规结合在一起，也将澳大利亚、加拿大和世界卫生组织的规范包含在内。ICH文件成为全球性的临床试验指导原则。不久，ICH制订了多个文件，从不同方面保证了临床试验的规范化。在此规范化法规的指导下，全世界的临床试验都能既保护受试者的安全，又能科学地证明新药的有效性。目前，全世界各国都非常重视新药临床试验的研究质量，纷纷在世界卫生组织和ICH的文件基础上，结合本国的实际情况，制定适合本国实情的新药临床试验规范。ICH-E6的标题是临床试验管理规范（guideline for good clinical practice），是规范临床试验各项内容的总纲，同时对临床试验的数据质量提出更高的要求，是各国制定政策的标准。

我国于1984年第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过《中华人民共和国药品管理法》，之后相继颁布了《新药审批办法》《药物临床试验质量管理规范》和《药品注册管理办法》等相关法规，以及《药物临床试验的生物统计学指导原则》《临床试验的电子数据采集（EDC）技术指导原则》《药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则》及《临床试验数据管理工作技术指南》等一系列技术指南，这些文件全面指导我国的新药临床试验工作。2017年，国家食品药品监督管理总局正式加入ICH组织。2018年6月，在日本神户举行的ICH 2018年第一次大会上，中国国家药品监督管理局当选为ICH管理委员会成员。2021年6月，在ICH 2021年第一次大会上，中国国家药品监督管理局再次当选为ICH管理委员会成员。这也意味着我国药品监管部门、制药行业和研发机构将逐步转化和实施国际最高技术标准和指南。这之后，国家药品监督管理局药品审评中心发布了一系列指导原则，如《药物临床试验适应性设计指导原则（试行）》《药物临床试验多重性问题指导原则（试行）》及《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》等，并翻译了ICH指导原则以及世界卫生组织、美国食品和药品管理局等的大量国外参考指导原则。

目前，ICH共发布了59个指导原则，其中一级指导原则3个，二级指导原则5个，三级指导原则51个，另有相关问答和附录30个。ICH章程规定：实施3个一级指导原则是成为ICH成员的必要条件；完全实施1个、部分实施4个二级指导原则是目前成为管理委员会成员的必要条件；ICH成员应在5年内全面实施二级指导原则。为了推动药品注册技术标准国际接轨，我国国家食品药品监督管理总局在2018年1月25日发布《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号），要求自2018年2月1日起，应完全实施《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》；2018年5月1日起，应完全实施《E2A：临床研究期间安全数据的管理：快速报告的定义和标准》，部分实施《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》和《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》，即临床研究期间严重且非预期的不良反应，按照E2A的要求上报，使用M1进行编码，E2B（R3）进行传输。2018年7月1日起，应完全实施《E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》。2019年7月1日起，将按照E2B（R3）的要求，建好相应信息系统，可接受使用M1进行编码，E2B（R3）进行传输报告的药品上市后不良反应。2022年7月1日起，所有药品不良反应都将使用M1进行编码，E2B（R3）进行传输。2021年1月，国家药品监督管理局发布2021年第16号公告，决定采用《E9（R1）：临床试验中的估计目标与敏感性分析》ICH指导原则。自公告发布之日起，12个月后启动的药物临床研究适用E9（R1）。