第三节 临床试验的分类
临床试验是在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。按研究目的不同，将临床试验分为临床药理学研究（评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性）、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究（改进对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的获益/风险关系的认识，发现少见不良反应，并为完善给药方案提供临床依据）。按研发阶段不同，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络。
一、按研究目的分类
（一）临床药理学研究
新药上市申请应有临床药理学研究支持对药物的安全性和有效性的评估。研究内容主要包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药代动力学）、药物代谢及物质平衡、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、药物基因组学、定量药理学、特殊人群的临床药理学、群体药代动力学等。在不同临床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。
临床药理学研究一般在早期临床试验阶段进行，也可以根据药物研发需要在其他阶段进行。临床药理学研究通常是非治疗目的，一般在健康志愿者中进行，以减少疾病本身对结果判定的影响。但是有些药物（如细胞毒类药物）对健康人群有危害，只能在患者中进行研究。
临床药理学研究通常采用随机、盲法、对照的试验设计，有些情况也可采用其他设计。
（二）探索性临床试验
临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验也应有清晰和明确的目标。其研究目的是探索目标适应证后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法学等提供基础。首次在患者中进行以探索有效性为目的的临床试验时，可认为是探索性临床试验的开始。
探索性临床试验通常对受试者进行严格筛选，以保证受试者人群的同质性，并对受试者进行严密监测。早期的探索性临床试验可采用多种研究设计，包括平行对照和自身对照。随后的探索性临床试验通常是随机化研究和对照研究。
探索性临床试验的一个重要目标是为确证性临床试验确定给药剂量和给药方案。早期探索性临床试验常采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量与效应关系。针对所探讨的适应证，后期探索性临床试验常采用公认的平行组剂量效应设计。探索性临床试验所使用的药物剂量通常低于临床药理学研究所提示的最大耐受剂量，如果高于该剂量，应补充开展相应的临床药理学研究，以提供必要的数据支持。
探索性临床试验的其他目的包括对可能在下一步临床研究中设定的研究终点、治疗方案（包括合并给药）和目标人群（例如：轻度、重度疾患比较）的评价，这些目的可通过亚组数据和多个研究终点分析来实现，其分析结果可用于进一步的探索性临床试验或确证性临床试验。虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的关键性证据。临床试验的后期，需要经过确证性临床试验为评价药物的有效性和安全性提供有力证据。
（三）确证性临床试验
确证性临床试验是一种事先提出假设并对其进行统计检验的试验，以说明所开发的药物对临床是有益的，一般为随机对照的临床试验。其研究目的是确证有效性和安全性，为支持注册提供获益/风险关系评价基础，同时确定剂量与效应的关系，其中首要目的是确定治疗获益。
在确证性临床试验中，最关键的假设应根据主要试验目的产生。主要假设应于试验开始前在试验方案中预先设定并于试验结束后严格按照预先设定的分析计划完成假设检验。除此之外，在试验方案中还应阐明试验设计方法、统计分析方法及相关理由。确证性临床试验对于试验方案和标准操作程序的严格遵从是非常重要的。如果在试验过程中对方案有不可避免的修订，应给予说明并记载。对方案修订可能对结果产生的影响应予以评估。确证性临床试验还应对试验药物的疗效进行准确的估计。对于药物疗效的说明除了需要证明关键假设的统计学意义之外，还需要评估试验药物疗效具有临床意义。
确证性临床试验是为了进一步确证探索性临床试验所得到有关研究药物有效性和安全性的初步证据，其目的在于为获得上市许可提供足够的证据，因此，对涉及药物有效性和安全性的每一个关键性的问题都需要通过确证性临床试验予以充分的回答。研究内容涉及剂量-效应关系的进一步探索，或对更广泛人群、疾病的不同阶段，或合并用药的研究。对于预计长期服用的药物，药物延时暴露的试验通常在确证性临床试验进行，尽管此类研究可能开始于探索性临床试验。确证性临床试验需要为完善药物说明书提供重要的临床信息。在确证性临床试验同时可进行群体药代动力学研究、药物基因组学研究等。
（四）上市后研究
根据研究目的，药品上市后研究可以分为两类：①监管部门要求，用以描述所有依据法规等提出上市后研究的要求，包括必须进行的上市后安全性研究和注册批件中要求完成的研究内容；②自主实施，除监管部门要求以外，申请人或第三方承诺或自行实施的研究。上市后研究通常包括以下内容：附加的药物间相互作用、长期或大样本安全性、药物经济学，以及进一步支持药物用于许可的适应证的终点事件研究等（例如：死亡率/发病率的研究等）。
根据研究目的和内容，宜选择适当的研究模型或工具来开展相应工作。研究方法包括临床药理学研究、临床试验、观察性药物流行病学研究和荟萃分析等。不同的研究方法所得结果价值不同，解决的问题也不同。
二、按研发阶段分类
无论是化学药、生物制剂还是中药，新药临床试验均分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验都要在新药上市前完成，Ⅳ期临床试验则为新药上市后应用阶段进行的研究。
任何新药在正式进入临床试验前，必须完成药物临床前研究（pre-clinical investigation），包括药物的合成工艺、毒性反应、药理作用、免疫学特征和遗传稳定性等多方面研究，还需要在动物实验中加以验证，并了解动物药代动力学特征，为进入临床试验提供相对的安全性保证。
（一）Ⅰ期临床试验
Ⅰ期临床试验为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅰ期临床试验的受试对象一般为18～45岁的健康成年志愿者，需经过体格检查，保证无严重的心、肝、肾功能异常，无精神异常和药物过敏史，男女各半，女性志愿者需妊娠试验阴性，且无生育计划。如果试验药物为毒性较大或耐受性在患者和健康人之间存在较大差异的，需选择目标适应证患者为受试对象，如研究药物为抗肿瘤的化疗药物，则可选择癌症患者作为受试对象。另外，如果研究药物针对特殊人群，如研究药物为治疗妇科疾病的，可不选择男性志愿者，只选择女性志愿者。
耐受性试验采用剂量递增方法，初始剂量一般由有经验的临床药理研究人员和临床医生共同商讨，根据动物实验的剂量来确定，然后逐渐增加剂量，直至最大剂量。每个剂量组5～6人，最高剂量可8～10人。每个志愿者只能接受一个剂量的试验，不得对同一志愿者进行剂量递增，以确保志愿者的安全。
药代动力学研究一般先进行单次给药试验，然后再进行多次给药试验。单次给药的药代动力学研究一般在单次给药耐受性试验结束后进行，也可以同时进行。单次给药的药代动力学研究给药途径应与Ⅱ期临床试验及批准上市后拟采用的给药途径一致，一般选择高、中、低3个剂量水平，一般包括拟定的Ⅱ期临床试验的剂量，高剂量应接近或等于人体最大耐受剂量。多次给药的药代动力学研究应根据单次给药试验的结果确定每日给药次数、给药天数和给药剂量。
Ⅰ期临床试验主要观察安全性指标和药代动力学指标，安全性指标包括生命体征、心电图、血常规、尿常规、粪便常规、肝肾功能、出（凝）血试验、血糖、血脂、各种酶类检查及出现的不良事件，还可根据需要进行B超、胸部X线检查、脑电图等特殊检查。药代动力学指标包括Tmax、Cmax、AUC、Vd、t1/2、MRT、CL、Css_min、Css_max、Css_av等。由于指标比较多，且测量时间点较多，因此，志愿者应进入Ⅰ期临床试验病房，药物摄入后应避免剧烈运动，禁止烟、酒、茶、咖啡的刺激，有任何不适均应告知临床研究人员。
（二）Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验为治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。有学者将用于探索药物剂量的研究称为Ⅱa期临床试验，把用于评估药物有效性的研究称为Ⅱb期临床试验。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括多中心随机盲法对照临床试验。
（三）Ⅲ期临床试验
Ⅲ期临床试验为药物治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
通过样本量的增加、调整入选标准、适当扩大特殊受试人群和选择更合适的观察指标，从而证实药物的有效性和安全性，并为药品标识和医生处方提供初步证据。
（四）Ⅳ期临床试验
Ⅳ期临床试验为新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
Ⅳ期临床试验不仅可以验证上市前药物的作用，还能通过扩大受试者人群，对前期临床试验未研究过的人群，如对儿童和老年人开展研究，从而对上市前临床试验的偏差进行纠正，尤其是探讨远期疗效和罕见不良反应，弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，为临床合理用药提供依据。
虽然Ⅳ期临床试验还可以与药品不良反应监测、上市药品再评价结合进行，但这三方面的工作内容不完全一样，各司其职。药品不良反应监测主要目的是监测药物的不良反应，不仅可以对各种新药全面、定期、定点进行不良反应的考察，还可以针对某一个被认为有问题的新药进行追踪监测。上市药品再评价的主要对象是一些疗效不确切、不良反应较多、有严重不良反应的上市药品，目的是通过再评价明确问题，为淘汰某些安全性差或疗效不足的药物提供依据。