第二十三节　泛酸盐激酶相关神经变性（pantothenate kinase associated neurodegeneration）

【病名】

泛酸盐激酶相关神经变性（pantothenate kinase associated neurodegeneration，PKAN），又称Hallervorden-Spatz综合征（Hallervorden-Spatz syndrome，HSS）、脑铁沉积性神经变性病1型（neurodegeneration with brain iron accumulation type 1，NBIA1）、苍白球-黑质-红核色素变性（pigmentary degeneration of globus pallidus，substantia nigra，red nucleus）、幼儿神经轴索性营养不良（infantile neuroaxonal dystrophy）等。

【病理与临床】

1.PKAN是一种罕见的铁沉积性中枢神经系统变性性疾病（eurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA），为常染色体隐性遗传。1922年Julius Hallervorden与Hugo Spatz等报道了一个12人的家庭，其中5个姐妹表现渐进性痴呆和发声障碍，故本病又称为Hallervorden-Spatz综合征。但由于Hallervorden与Spatz与纳粹政权的关系密切、并且不道德地获得了许多尸检标本，这一名称遭到了学术界的唾弃。本病的病理学特征是在大脑的某些区域、尤其是基底神经节区域的苍白球和黑质有异常的铁沉积。现已证实，本病是由于位于20号染色体上的PANK2基因突变所致。PANK2基因是目前已知的唯一与PKAN相关的基因，该基因编码泛酸盐激酶，其突变导致泛酸（别名：维生素B5，一种水溶性维生素）代谢障碍。泛酸是细胞生产辅酶A所必需的，泛酸盐激酶受破坏可影响能量和脂质代谢，并可能导致包括铁在内的潜在有害化合物在大脑沉积，造成相应脑组织变性及功能障碍，但铁的沉积与PKAN症状之间的确切关系尚不完全清楚。关于本病的流行病学资料尚不完全清楚，据估计其患病率约为每百万人中有1至3例，无性别差异。

2.临床表现　通常在儿童期出现症状，亦有青春期后期与成年期或婴儿期发病的报道。不同病例的症状可能有很大差异，部分患者病情迅速恶化在1～2年内死亡，而部分病例进展缓慢可成活至三十岁甚至更长。临床表现为渐进性运动功能障碍，异常不自主运动、肌肉张力障碍、肌肉僵硬、肌肉痉挛，可致舌头运动、发声、咀嚼、吞咽困难；还可致眼睑痉挛与斜颈。部分患者可出现锥体外系症状，木僵、震颤。患者对跌倒的自身保护能力差，面部可能造成多次摔伤。大部分患者在出现症状后10～15年内失去独立行走的能力。患者常合并各种精神异常（包括冲动行为、暴力、自伤、抑郁及严重情绪波动等）及不同程度的智力障碍。言语障碍包括词汇或短语的重复、语言急速和构音障碍。约三分之二的患者有视网膜变性及视力障碍。可能合并癫痫。头部MRI示“虎眼征（eye-of-the-tiger）”。

3.诊断与治疗　诊断根据临床表现、头部MRI检查及基因检测。本病无有效治疗方法，主要对症治疗，药物治疗可口服巴氯芬（或巴氯芬泵）、氯硝西泮等改善肌肉张力，肌内注射肉毒杆菌毒素。左旋多巴等多无效。降铁药铁螯合物多无效，且会导致贫血。泛酸口服的效果尚需评估。外科治疗包括大脑皮层部分切除及丘脑切开术等，但远期改善肌张力障碍效果不佳。脑深部电刺激近年来受到重视。

【麻醉管理】

1.由于疾病的罕见性，目前有关PKAN患者麻醉管理的临床报道非常有限。正如Hinkelbein等介绍的那样，与其他中枢神经变性性疾病患者一样，PKAN患者合并许多与麻醉相关的症状与并发症，有时其麻醉管理十分棘手。麻醉前管理要注意的是，我们可能面临的是一个视力障碍、语言障碍、肌张力障碍、不合作甚至有暴力倾向患者，仔细而耐心的全身检查与评估十分重要。要注意术前治疗用药、尤其是巴氯芬的副作用及与麻醉药的相互作用（见“僵人综合征”）。对不合作患者术前应在严密监测下给与适当的镇静剂。择期手术应在控制肺部感染后实施。

2.呼吸管理

（1）气道管理：本病多不属困难气道者，但要注意其下颌关节痉挛、僵直可致麻醉诱导时面罩通气困难。在疾病的早期，患者下颌关节的痉挛僵直多为肌肉收缩造成，用麻醉药或肌松药后可缓解，常不致张口受限而影响气管插管。但要注意长时间的下颌关节痉挛僵直可造成关节周围组织纤维化而致张口困难。同样，颈部肌肉僵直及痉挛致口唇与舌头损伤亦可影响患者的气道管理。

（2）呼吸管理是麻醉管理的重点。患者吞咽困难、咽喉防御反射减退、胃排空障碍，易发生反流误吸及肺部感染，加之呼吸肌受损、呼吸贮备功能下降，术后可能需要长时间的呼吸管理及支持治疗。

3.本病麻醉管理原则同其他中枢神经系统变性性疾病，麻醉药应尽量选择对呼吸循环影响小者。本病无特殊禁忌的全身麻醉药。Madhusudhana等报道，将右美托咪定安全用于一例MRI检查患儿镇静，Bujok主张用全凭静脉麻醉，Hurtado等用异丙酚、罗库溴铵和瑞芬太尼为一例本病患者脑深部刺激电极植入术患者安全地实施了全身麻醉。但要注意肌松剂的应用：由于神经肌肉病变，为避免高钾血症，应禁用琥珀胆碱，可在严密肌松监测下慎用非去极化肌松剂。此外，还要注意术前治疗药与麻醉药的相互作用，其中尤其要注意巴氯芬与吸入麻醉药的相互作用。巴氯芬（Baclofen）是—种作用于脊髓的肌肉松弛剂，Bouw报道了一例“僵人综合征”患者用挥发性吸入麻醉剂后出现长时间肌张力低下。动物研究表明，巴氯芬可增强挥发性麻醉剂的中枢抑制作用；在临床上，吸入麻醉剂地氟烷或异氟烷与巴氯芬合用时可观察到肌无力。其机制可能与全身麻醉时GABA-B突触传递作用增强有关。

4.其他　四肢痉挛要注意肢体与关节的保护。

（郑利民）

参考文献

[1]HINKELBEIN J，KALENKA A，ALB M.Anesthesia for patients with pantothenate-kinase-associated neurodegeneration（Hallervorden-Spatz disease）-a literature review[J].Acta Neuropsychiatr，2006，18：168-172.

[2]BUJOK G，MISIOŁEK H.The choice of anesthesia in Hallervorden-Spatz disease[J].Wiad Lek，2005，58：682-684.

[3]MADHUSUDHANA RAO B，RADHAKRISHNAN M.Dexmedetomidine for a patient with Hallervorden-Spatz syndrome during magnetic resonance imaging：a case report[J].J Anesth，2013，27：963-964.

[4]HURTADO P1，SALVADOR L，CARRERO E，et al.Anesthesia considerations for deep-brain stimulation in a patient with type-2 pantothenate kinase deficiency（Hallervorden-Spatz disease）.Rev Esp Anestesiol Reanim，2009，56：180-184.

[5]BOUW J，LEENDERTSE K，TIJSSEN MA.Stiff person syndrome and anesthesia：case report[J].Anesth Analg，2003，97：486-487.